Вижте какво е "човешка хромозома 12" в други речници. Влияние на хромозомните мутации (кариотип) върху хода и прогнозата на хроничната лимфоцитна левкемия (ХЛЛ) Тризомия на хромозома 12

Числени и структурни, когато се използва методът FISH, се намират в 80% от пациентите с хронична лимфоцитна левкемия(HLL). В 15-40% от случаите в хода на заболяването се наблюдава еволюция на кариотипа с появата на хромозомни аберации или добавянето на нови към съществуващите. Ако основните хромозомни промени в неходжкиновите лимфоми са транслокации, тогава при хронична лимфоцитна левкемия транслокациите практически не се появяват, а делециите са най-честите нарушения.

Най-често (повече от 55% от пациентите) се открива изтриванедълго рамо на хромозома 13 - 13q14, почти 20% от пациентите имат делеция на дългото рамо на хромозома 11 - 11q22-23, 7-8% от пациентите имат делеция на късото рамо на хромозома 17-17p13 и 5-6 % от пациентите имат делеция на дългото рамо на хромозома 6 - 6q21.

Много по-малко от загуба генетичен материал(изтривания), неговите придобивания се откриват. Най-честите са тризомия на хромозома 12 или увеличение на дългото й рамо (при 15-20% от пациентите).

Как са описани редките находки изтривания 5q, 6p, 9q, 10q, 14q и тризомия на хромозоми 8 и 3 (само при 3-5% от пациентите). При някои пациенти, често по-млади от 50 години, се откриват сложни хромозомни аберации, включващи три или повече хромозоми.
Отделни случаи на същите хромозомни аберациипри кръвни роднини с хронична лимфоцитна левкемия: делеции 11q23 при баща и син, 17p при двама еднояйчни близнаци.

Картографиране открити хромозомни аберациив хода на заболяването се установява ясна връзка между тях. Анализ на кариотипа, клинични проявленияи продължителността на заболяването при 325 пациенти показват, че с изолирана делеция на 13q се наблюдава стабилно състояние или много бавна прогресия с добър отговор на терапията (средната преживяемост от 133 месеца е същата като при пациенти без хромозомни нарушения). Откриването на тризомия на хромозома 12, 11q- и 17p- е свързано с неблагоприятен ход на заболяването.

Медиана оцеляванепациенти с тризомия 12 е 114 месеца, с делеция на 11q - 79 месеца и с делеция на 17p - само 32 месеца. Сравнението на идентифицираните хромозомни аберации с мутационен статус при 340 пациенти показа, че хромозомните аберации се срещат с почти същата честота: в групата с генни мутации на IgVH при 77%, без мутации - при 76% от пациентите. Въпреки това, хромозомните аберации, свързани с благоприятна прогноза (13q-), се откриват значително по-често при пациенти с мутации в IgVH гени (p=0,003), докато 11q- и 17p- се откриват с висока степен на надеждност при липса на мутации (р=0,002).

Тези данни се потвърждават от работата на др. изследователски групикоито показаха, че времето до прогресиране на заболяването е значително по-кратко при пациенти с 11q- и 17p-, особено при пациенти с тези аберации и липса на IgVH генни мутации, отколкото при пациенти с 13q- и тризомия на хромозома 12. група пациенти с аберация 6q- беше най-много кратко времепреди прогресия на заболяването.

италианска кооперативна група анализирани от FISHкариотип на 217 пациенти с хронична лимфоцитна левкемия (CLL). 6q21 делеция е открита при 13 пациенти. Проучване на мутационния статус показва приблизително еднаква честота на случаи с и без мутации в IgVH гени, но клинично групата с делеция 6q21 е доста хомогенна: всички пациенти са имали висока левкоцитоза, мнозинството са имали увеличена далака и много са имали атипична морфологията на лимфоцитите въпреки типичния за хроничната лимфоцитна левкемия (ХЛЛ) имунофенотип.

Лечение за всички пациенти отневеднага или малко след диагностицирането. Очакваната продължителност на живота в тази група е значително по-кратка, отколкото при пациенти без тази хромозомна аберация.

Наскоро с хронична лимфоцитна левкемия(CLL) е намерено преди това неописано t(1;6)(p35.3;p25.2). Както беше подчертано по-рано, транслокациите не са характерни за CLL. Въпреки това, тази аберация е открита при 8 пациенти с хематологични и имунологични характеристики, типични за CLL. При 3 пациенти тази транслокация е единствената хромозомна аберация; при останалите тя е комбинирана с цитогенетични промени, характерни за CLL: тризомия на хромозома 12, делеции на 11q или 17p.

Проучване на мутационния статус показа, че във всички случаи с t(1;6) няма мутации в IgVH гените.

Както е известно, изтриванията често включват гени, които са туморни супресори. Ако има делеция на един алел и мутация, дори точкова, на друг, настъпва функционална инактивация на съответния ген. В областта 13ql4, мястото на най-честата делеция при хронична лимфоцитна левкемия, е локализиран генът RB1 на ретинобластома, който кодира фосфопротеин, участващ в регулирането на транскрипцията и контрола клетъчен цикъл. Моноалелна делеция на гена RB1 често се открива при хронична лимфоцитна левкемия, но инактивирането на гена в резултат на увреждане на втория алел е рядко.

Проучване на няколко други гени, идентифицирани в областта 13q, също не са открити при хронична лимфоцитна левкемия на двуалелно изключване.

Второто най-често изтриване с хронична лимфоцитна левкемияе 11q. Регионът 11q22.3-23.1 е най-често делегираният. В този регион са локализирани два гена: ATM (мутирана атаксия телеангиектазия) и RDX (радиксин), хомолог на гена за неврофиброматоза тип 2. Генът ATM кодира образуването на протеин, който има функцията на протеин киназа, участваща в възстановяването на ДНК и контрол на клетъчния цикъл. Както е известно, при атаксия-телеангиектазия - заболяване, при което има двуалелна промяна в ATM гена, се наблюдава повишена честота на лимфопролиферативните заболявания. В голяма поредица от проучвания при хронична лимфоцитна левкемия не са открити двуалелни промени в тези гени.

Въпреки това много наблюдения потвърдиче 11q аберациите са свързани с изразена лимфаденопатия, често с повишена лимфни възлив коремната кухина, а понякога и в медиастинума, ранна прогресия на заболяването с бързо настъпваща нужда от терапия и кратка продължителност на живота. Наблюдаваното ниско ниво на експресия на редица адхезионни молекули може да обясни по-бързото разпространение на тумора с 11q делецията. N. Dohner и др. показват, че най-лошата прогноза е при пациенти на възраст под 55 години с делеция на дългото рамо на хромозома 11: в тази група средната преживяемост е 64 месеца, докато при пациенти на възраст под 55 години без делеция 11q - 209 месеца.

В повече по-стара възрастова групаочакваната продължителност на живота не се различава значително - съответно 94 месеца и 111 месеца за пациенти с и без делеция на 11q. При терапия с високи дози и последваща автотрансплантация, в случаите с делеция на 11q23, персистирането на патологични клетки се наблюдава значително по-често: по време на многократни проучвания в продължение на 12 месеца те постоянно се откриват при 38% от пациентите с делеция 1 lq23 и само при 6% (р = 0,014) от пациентите без хромозомни аберации или с други аберации. Изследването на генната експресия с помощта на ДНК микрочипове разкрива 78 гена, чиято експресия значително се различава от останалите в случаите с 1 lq23 делеция.

Все още не управляванаопределете точно кой сегмент се удвоява, когато дългото рамо на хромозома 12 се увеличи; различни проучвания са получили данни за участието на региони 12q13, 12q14, 12q15. Някои автори отбелязват честата атипична морфология на лимфоцитите при пациенти с тризомия на хромозома 12.

Различни автори предоставят противоречиви данни за прогнозата ролята на тризомия 12, но очакваната продължителност на живота във всички проучвания е по-лоша, отколкото при пациенти с нормален кариотип. При тризомия на хромозома 12 често се открива експресията на Ki 67, имунологичен маркер за повишена пролиферативна активност. Експресията на този маркер при хронична лимфоцитна левкемия често корелира с напредналия стадий на заболяването.

При използване на метода РИБАУстановено е, че тризомията на хромозома 12 често се комбинира с други хромозомни аберации: делеции на дългото рамо на хромозоми 13 и 14, тризомия на хромозоми 18 и 19. В някои случаи с течение на времето тризомията на хромозома 12 се появява като втора аберация при пациенти с други хромозомни нарушения. Проучване на мутационния статус разкрива признаци на мутации в гените на IgVH при всички пациенти с тризомия 12 и липсата на мутации при почти всички пациенти с промени в хромозома 14. Анализ на продължителността на живота в зависимост от мутационния статус и наличието на различни промени в кариотипа установи, че очакваната продължителност на живота с изолирана тризомия 12 (108 месеца) не се различава значително от продължителността на живота на пациенти със сложни хромозомни аберации (89 месеца; p = 0,612).

ОБЩИ ВЪПРОСИ

Хромозомните болести са голяма група наследствени заболявания с множество рожденни дефектиразвитие. Те се основават на хромозомни или геномни мутации. Тези два различни типа мутации се наричат ​​общо "хромозомни аномалии" за краткост.

Нозологичната идентификация на най-малко три хромозомни заболявания като клинични синдроми на вродени аномалии на развитието е направена преди да бъде установена тяхната хромозомна природа.

Най-често срещаното заболяване, тризомия 21, е клинично описано през 1866 г. от английския педиатър Л. Даун и е наречено "синдром на Даун". В бъдеще причината за синдрома многократно е била подложена на генетичен анализ. Бяха направени предположения за доминантна мутация, за вродена инфекция, за хромозомна природа.

Първото клинично описание на синдрома на Х-хромозомната монозомия като отделна форма на заболяването е направено от руския клиницист N.A. Шерешевски през 1925 г., а през 1938 г. Г. Търнър също описва този синдром. По името на тези учени монозомията на Х-хромозомата се нарича синдром на Шерешевски-Търнър. В чуждестранната литература се използва главно името „синдром на Търнър“, въпреки че никой не оспорва заслугите на N.A. Шерешевски.

Аномалии в системата на половите хромозоми при мъжете (тризомия XXY) като клиничен синдромза първи път описан от Г. Клайнфелтер през 1942 г

Тези заболявания станаха обект на първите клинични и цитогенетични изследвания, проведени през 1959 г. Дешифрирайки етиологията на синдрома на Даун, Шерешевски-Търнър и Клайнфелтер откриха нова глава в медицината - хромозомни заболявания.

През 60-те години на ХХ век. Благодарение на широкото разпространение на цитогенетичните изследвания в клиниката, клиничната цитогенетика напълно се оформи като специалност. Ролята на хроно-

* Поправен и допълнен с участието на д-р биол. науки I.N. Лебедев.

мозомни и геномни мутации в човешката патология, дешифрирана е хромозомната етиология на много синдроми на вродени малформации, определена е честотата на хромозомните заболявания сред новородените и спонтанните аборти.

Наред с изучаването на хромозомните заболявания като вродени състояния, започват интензивни цитогенетични изследвания в онкологията, особено в левкемията. Ролята на хромозомните промени в туморен растежсе оказа много значимо.

С подобряването на цитогенетичните методи, особено като диференциално оцветяване и молекулярна цитогенетика, се откриха нови възможности за откриване на неописани преди това хромозомни синдроми и установяване на връзка между кариотипа и фенотипа с малки промени в хромозомите.

В резултат на интензивно изучаване на човешките хромозоми и хромозомни заболявания в продължение на 45-50 години се разви доктрина за хромозомната патология, която е от голямо значение за съвременна медицина. Това направление в медицината включва не само хромозомни заболявания, но и пренатална патология (спонтанни аборти, спонтанни аборти), както и соматична патология (левкемия, лъчева болест). Броят на описаните видове хромозомни аномалии достига 1000, от които няколкостотин форми имат клинично изразена картина и се наричат ​​синдроми. Диагностиката на хромозомните аномалии е необходима в практиката на лекари от различни специалности (генетик, акушер-гинеколог, педиатър, невропатолог, ендокринолог и др.). Всички многопрофилни съвременни болници (над 1000 легла) в развитите страни разполагат с цитогенетични лаборатории.

Клиничното значение на хромозомната патология може да се съди по честотата на аномалиите, представена в табл. 5.1 и 5.2.

Таблица 5.1.Приблизителна честота на новородени с хромозомни аномалии

Таблица 5.2.Резултати от раждане на 10 000 бременности

Както може да се види от таблиците, цитогенетичните синдроми представляват голяма част от репродуктивните загуби (50% сред спонтанните аборти през първия триместър), вродените малформации и умственото недоразвитие. Като цяло хромозомните аномалии се срещат при 0,7-0,8% от живородените деца, а при жени, които раждат след 35 години, вероятността да имат дете с хромозомна патология се увеличава до 2%.

ЕТИОЛОГИЯ И КЛАСИФИКАЦИЯ

Етиологичните фактори на хромозомната патология са всички видове хромозомни мутации и някои геномни мутации. Въпреки че геномните мутации в животинския и растителния свят са разнообразни, при хората са открити само 3 вида геномни мутации: тетраплоидия, триплоидия и анеуплоидия. От всички варианти на анеуплоидия се откриват само тризомия за автозоми, полизомия за полови хромозоми (три-, тетра- и пентазомии) и само монозомия X възниква от монозомия.

Що се отнася до хромозомните мутации, всичките им видове (делеции, дупликации, инверсии, транслокации) са открити при хората. От клинична и цитогенетична гледна точка изтриванев една от хомоложните хромозоми означава липса на място или частична монозомия за това място, и дублиране- излишна или частична тризомия. Съвременните методи на молекулярната цитогенетика позволяват да се открият малки делеции на генно ниво.

Реципрочен(взаимен) транслокациябез загуба на части от участващите в него хромозоми се нарича балансиран.Подобно на инверсията не води до патологични прояви в носителя. въпреки това

в резултат на сложни механизми на кръстосване и намаляване на броя на хромозомите по време на образуването на гамети могат да се образуват носители на балансирани транслокации и инверсии небалансирани гамети,тези. гамети с частична дисомия или с частична нулизомия (обикновено всяка гамета е монозомна).

Транслокацията между две акроцентрични хромозоми, със загуба на техните къси рамена, води до образуването на една мета или субметацентрична хромозома вместо две акроцентрични. Такива транслокации се наричат Робъртсънов.Формално техните носители имат монозомия на късите рамена на две акроцентрични хромозоми. Въпреки това, такива носители са здрави, тъй като загубата на късите рамена на две акроцентрични хромозоми се компенсира от работата на същите гени в останалите 8 акроцентрични хромозоми. Носителите на Робертсонови транслокации могат да образуват 6 вида гамети (фиг. 5.1), но нулизомните гамети трябва да доведат до монозомия за автозоми в зиготата и такива зиготи не се развиват.

Ориз. 5.1.Видове гамети в носители на Робъртсъновата транслокация 21/14: 1 - монозомия 14 и 21 (нормални); 2 - монозомия 14 и 21 с Робертсонова транслокация; 3 - дизомия 14 и монозомия 21; 4 - дизомия 21, монозомия 14; 5 - нулизомия 21; 6 - нулизомия 14

Клиничната картина на прости и транслокационни форми на тризомия за акроцентрични хромозоми е една и съща.

В случай на крайни делеции в двете рамена на хромозомата, пръстеновидна хромозома.Индивид, който наследява пръстеновидна хромозома от един от родителите, ще има частична монозомия в двата края на хромозомата.

Ориз. 5.2.Изохромозоми X по дългото и късото рамо

Понякога прекъсването на хромозомата преминава през центромера. Всяко рамо, откъснато след репликация, има две сестрински хроматиди, свързани с остатъка от центромера. Сестринските хроматиди на едно и също рамо стават рамена на едно и също хроно

мозоми (фиг. 5.2). От следващата митоза тази хромозома започва да се репликира и да се предава от клетка на клетка като независима единица заедно с останалия набор от хромозоми. Такива хромозоми се наричат изохромозоми.Те имат същия набор от гени рамене. Какъвто и да е механизмът на образуване на изохромозомите (все още не е напълно изяснен), тяхното присъствие причинява хромозомна патология, тъй като това е както частична монозомия (за липсващото рамо), така и частична тризомия (за настоящото рамо).

Класификацията на хромозомната патология се основава на 3 принципа, които позволяват точно да се характеризира формата на хромозомната патология и нейните варианти в субекта.

Първият принцип е характеризиране на хромозомна или геномна мутация(триплоидия, проста тризомия на хромозома 21, частична монозомия и т.н.), като се вземе предвид специфична хромозома. Този принцип може да се нарече етиологичен.

Клиничната картина на хромозомната патология се определя от вида на геномната или хромозомната мутация, от една страна, и

индивидуална хромозома от друга. Нозологичното разделение на хромозомната патология се основава на етиологичния и патогенетичен принцип: за всяка форма на хромозомна патология се установява коя структура е включена в патологичния процес (хромозома, сегмент) и от какво се състои. генетично разстройство(липса или излишък на хромозомен материал). Диференциацията на хромозомната патология въз основа на клиничната картина не е значима, тъй като различните хромозомни аномалии се характеризират с голяма общност на нарушения в развитието.

Вторият принцип е определяне на типа клетки, в които е настъпила мутацията(в гамети или зигота). Гаметичните мутации водят до пълни форми на хромозомни заболявания. При такива индивиди всички клетки носят хромозомна аномалия, наследена от гаметата.

Ако възникне хромозомна аномалия в зиготата или върху ранни стадииразцепване (такива мутации се наричат ​​соматични, за разлика от гаметичните), тогава организмът се развива с клетки с различна хромозомна конституция (два вида или повече). Такива форми на хромозомни заболявания се наричат мозайка.

За появата на мозаечни форми, които съвпадат с пълните форми в клиничната картина, са необходими поне 10% клетки с абнормен набор.

Третият принцип е идентифициране на поколението, в което е настъпила мутацията:възниква отново в гаметите на здрави родители (спорадични случаи) или родителите вече са имали такава аномалия (наследствени или семейни форми).

ОТНОСНО наследствени хромозомни заболяванияказват, когато мутацията присъства в клетките на родителя, включително половите жлези. Може да става въпрос и за тризомия. Например, индивиди със синдром на Даун и triplo-X произвеждат нормални и дисомични гамети. Този произход на дисомичните гамети е следствие от вторично недизюнкция, т.е. хромозомно неразпадане при индивид с тризомия. Повечето отна наследствените случаи на хромозомни заболявания се свързва с Робъртсънови транслокации, балансирани реципрочни транслокации между две (рядко повече) хромозоми и инверсии при здрави родители. Клинично значими хромозомни аномалии в тези случаи възникват във връзка със сложни пренареждания на хромозоми по време на мейоза (конюгация, кросинговър).

По този начин, за точна диагноза на хромозомно заболяване, е необходимо да се определи:

Тип мутация;

Хромозомата, участваща в процеса;

Форма (пълна или мозайка);

Появата в родословието е спорадична или наследствена.

Такава диагноза е възможна само с цитогенетично изследване на пациента, а понякога и на неговите родители и братя и сестри.

ЕФЕКТИ НА ХРОМОЗОМНИТЕ АНОМАЛИЯ В ОНТОГЕНЕЗАТА

Хромозомните аномалии причиняват нарушение на цялостния генетичен баланс, координацията в работата на гените и системната регулация, които са се развили по време на еволюцията на всеки вид. Не е изненадващо, че патологичните ефекти на хромозомните и геномните мутации се проявяват на всички етапи от онтогенезата и вероятно дори на нивото на гаметите, засягайки тяхното образуване (особено при мъжете).

Хората се характеризират с висока честота на репродуктивни загуби в ранните етапи на постимплантационното развитие поради хромозомни и геномни мутации. Подробна информация за цитогенетиката на ембрионалното развитие на човека може да се намери в книгата на V.S. Баранова и Т.В. Кузнецова (виж препоръчаната литература) или в статията на I.N. Лебедев "Цитогенетика на човешкото ембрионално развитие: исторически аспекти и съвременна концепция" на CD.

Изследването на първичните ефекти на хромозомните аномалии започва в началото на 60-те години на миналия век малко след откриването на хромозомните заболявания и продължава до днес. Основните ефекти на хромозомните аномалии се проявяват в два взаимосвързани варианта: смъртност и вродени малформации.

Смъртност

Има убедителни доказателства, че патологичните ефекти на хромозомните аномалии започват да се проявяват още от стадия на зиготата, като са един от основните фактори за вътрематочна смърт, която е доста висока при хората.

Трудно е да се определи напълно количественият принос на хромозомните аномалии за смъртта на зиготите и бластоцистите (първите 2 седмици след оплождането), тъй като през този период бременността не е нито клинично, нито лабораторно диагностицирана. Въпреки това, известна информация за разнообразието от хромозомни нарушения в най-ранните етапи на ембрионалното развитие може да бъде получена от резултатите от предимплантационна генетична диагностика на хромозомни заболявания, извършена като част от процедурите за изкуствено осеменяване. Използвайки молекулярно-цитогенетични методи за анализ, беше показано, че честотата на числените хромозомни нарушения в предимплантационни ембриони варира в рамките на 60-85% в зависимост от групите изследвани пациенти, тяхната възраст, индикации за диагноза и броя на анализираните хромозоми по време на флуоресцентна хибридизация. на място(FISH) върху интерфазните ядра на отделните бластомери. До 60% от ембрионите на етап 8-клетъчна морула имат мозаечна хромозомна конституция, а от 8 до 17% от ембрионите, според сравнителната геномна хибридизация (CGH), имат хаотичен кариотип: различните бластомери в такива ембриони носят различни варианти на числени хромозомни нарушения. Сред хромозомните аномалии в предимплантационни ембриони са идентифицирани тризомия, монозомия и дори нулизомия на автозоми, всички възможни вариантинарушения на броя на половите хромозоми, както и случаи на три- и тетраплоидия.

Така високо нивокариотипните аномалии и тяхното разнообразие, разбира се, влияят негативно върху успеха на предимплантационните етапи на онтогенезата, нарушавайки ключови морфогенетични процеси. Около 65% от ембрионите с хромозомни аномалии спират развитието си още на етапа на уплътняване на морулата.

Такива случаи на ранно спиране на развитието могат да се обяснят с факта, че нарушаването на геномния баланс поради развитието на някаква конкретна форма на хромозомна аномалия води до дискоординация на включването и изключването на гените на съответния етап от развитието (времеви фактор ) или на съответното място на бластоциста (пространствен фактор). Това е напълно разбираемо: тъй като около 1000 гена, локализирани във всички хромозоми, участват в процесите на развитие в ранните етапи, хромозомната аномалия

Малията нарушава взаимодействието на гените и инактивира някои специфични процеси на развитие (междуклетъчни взаимодействия, клетъчна диференциация и др.).

Многобройни цитогенетични изследвания на материала от спонтанни аборти, спонтанни аборти и мъртвородени деца позволяват обективно да се прецени ефектите от различни видове хромозомни аномалии в пренаталния период на индивидуалното развитие. Смъртоносният или дисморфогенетичен ефект на хромозомните аномалии се открива на всички етапи от вътрематочната онтогенеза (имплантация, ембриогенеза, органогенеза, растеж и развитие на плода). Общият принос на хромозомните аномалии към вътрематочната смърт (след имплантиране) при хора е 45%. Освен това, колкото по-рано е прекъсната бременността, толкова по-вероятно е тя да се дължи на аномалии в развитието на ембриона, причинени от хромозомен дисбаланс. При аборти на 2-4 седмици (ембрион и неговите мембрани) хромозомни аномалии се откриват в 60-70% от случаите. През първия триместър на бременността хромозомни аномалии се срещат при 50% от абортите. При фетуси на спонтанни аборти от II триместър такива аномалии се откриват в 25-30% от случаите, а при фетуси, които умират след 20-та гестационна седмица, в 7% от случаите.

Сред перинатално мъртвите фетуси честотата на хромозомните аномалии е 6%.

Най-тежките форми чрез дисбаланс хромозомен набороткрити при ранни аборти. Това са полиплоидии (25%), пълни тризомии за автозоми (50%). Тризомии за някои автозоми (1; 5; 6; 11; 19) са изключително редки дори при елиминирани ембриони и фетуси, което показва голямото морфогенетично значение на гените в тези автозоми. Тези аномалии прекъсват развитието в предимплантационния период или нарушават гаметогенезата.

Високото морфогенетично значение на автозомите е още по-изразено при пълна автозомна монозомия. Последните рядко се откриват дори в материала от ранни спонтанни аборти поради леталния ефект на подобен дисбаланс.

Вродени малформации

Ако хромозомната аномалия не дава смъртоносен ефект в ранните етапи на развитие, тогава нейните последици се проявяват под формата на вродени малформации. Почти всички хромозомни аномалии (с изключение на балансираните) водят до вродени малформации

развитие, комбинации от които са известни като нозологични форми на хромозомни заболявания и синдроми (синдром на Даун, синдром на Wolf-Hirshhorn, котешки плач и др.).

Ефектите, причинени от дисоми с един родител, могат да бъдат намерени по-подробно на компактдиска в статията на S.A. Назаренко „Наследствени заболявания, обусловени от еднородителски дисоми и тяхната молекулярна диагностика“.

Ефектите от хромозомните аномалии в соматични клетки

Ролята на хромозомните и геномните мутации не се ограничава до тяхното влияние върху развитието на патологични процеси в ранните периоди на онтогенезата (незачеване, спонтанен аборт, мъртво раждане, хромозомни заболявания). Техните ефекти могат да бъдат проследени през целия живот.

Хромозомните аномалии, които възникват в соматичните клетки в постнаталния период, могат да причинят различни последствия: да останат неутрални за клетката, да причинят клетъчна смърт, да активират клетъчното делене, да променят функцията. Хромозомните аномалии се срещат в соматичните клетки постоянно с ниска честота (около 2%). Обикновено такива клетки се елиминират от имунната система, ако се проявят като чужди. Въпреки това, в някои случаи (активиране на онкогени по време на транслокации, делеции), хромозомните аномалии причиняват злокачествен растеж. Например, транслокация между хромозоми 9 и 22 причинява миелогенна левкемия. Облъчването и химическите мутагени предизвикват хромозомни аберации. Такива клетки умират, което, заедно с действието на други фактори, допринася за развитието на лъчева болест и аплазия на костния мозък. Има експериментални доказателства за натрупване на клетки с хромозомни аберации по време на стареенето.

ПАТОГЕНЕЗА

Въпреки доброто познаване на клиниката и цитогенетиката на хромозомните заболявания, тяхната патогенеза дори при в общи линиивсе още неясно. Не е разработена обща схема за развитие на сложни патологични процеси, причинени от хромозомни аномалии и водещи до появата на най-сложните фенотипове на хромозомни заболявания. Ключова връзка в развитието на хромозомна болест във всеки

формулярът не беше намерен. Някои автори предполагат, че тази връзка е дисбаланс в генотипа или нарушение на общия генен баланс. Подобно определение обаче не дава нищо конструктивно. Генотипният дисбаланс е състояние, а не връзка в патогенезата, той трябва да се реализира чрез някои специфични биохимични или клетъчни механизми във фенотипа (клиничната картина) на заболяването.

Систематизирането на данните за механизмите на нарушенията при хромозомните заболявания показва, че при всяка тризомия и частична монозомия могат да се разграничат 3 вида генетични ефекти: специфични, полуспецифични и неспецифични.

Специфичниефектите трябва да бъдат свързани с промяна в броя на структурните гени, кодиращи протеиновия синтез (при тризомия броят им се увеличава, при монозомия намалява). Многобройни опити за откриване на специфични биохимични ефекти са потвърдили тази позиция само за няколко гена или техни продукти. Често при числени хромозомни нарушения няма строго пропорционална промяна в нивото на генна експресия, което се обяснява с дисбаланса на сложните регулаторни процеси в клетката. По този начин изследванията на пациенти със синдром на Даун позволиха да се идентифицират 3 групи гени, локализирани на хромозома 21, в зависимост от промените в нивото на тяхната активност по време на тризомия. Първата група включва гени, чието ниво на експресия значително надвишава нивото на активност в дизомичните клетки. Предполага се, че именно тези гени определят формирането на основните клинични признаци на синдрома на Даун, регистрирани при почти всички пациенти. Втората група се състои от гени, чието ниво на експресия частично се припокрива с нивото на експресия в нормален кариотип. Смята се, че тези гени определят образуването на променливи признаци на синдрома, които не се наблюдават при всички пациенти. И накрая, третата група включва гени, чието ниво на експресия в дизомични и тризомични клетки е практически същото. Очевидно тези гени са най-малко вероятно да участват във формирането на клиничните характеристики на синдрома на Даун. Трябва да се отбележи, че само 60% от гените, локализирани на хромозома 21 и експресирани в лимфоцити и 69% от гените, експресирани във фибробласти, принадлежат към първите две групи. Някои примери за такива гени са дадени в табл. 5.3.

Таблица 5.3.Дозозависими гени, които определят формирането на клинични признаци на синдрома на Даун при тризомия 21

Край на таблица 5.3

Биохимичното изследване на фенотипа на хромозомните заболявания все още не е довело до разбиране на пътищата на патогенезата на вродени нарушения на морфогенезата, произтичащи от хромозомни аномалии в широкия смисъл на думата. Откритите биохимични аномалии все още трудно могат да се свържат с фенотипните характеристики на заболявания на органа и системни нива. Промяната в броя на алелите на даден ген не винаги води до пропорционална промяна в производството на съответния протеин. При хромозомно заболяване активността на други ензими или количеството протеини, чиито гени са локализирани върху хромозоми, които не участват в дисбаланса, винаги се променят значително. В нито един случай не е открит маркерен протеин при хромозомни заболявания.

Полуспецифични ефектипри хромозомни заболявания те могат да се дължат на промяна в броя на гените, които обикновено се представят под формата на многобройни копия. Тези гени включват гени за rRNA и tRNA, хистонови и рибозомни протеини, контрактилни протеини актин и тубулин. Тези протеини обикновено контролират ключовите етапи на клетъчния метаболизъм, процесите на клетъчно делене и междуклетъчните взаимодействия. Какви са фенотипните ефекти на дисбаланс в това

групи гени, как се компенсира техният дефицит или излишък, все още не е известно.

Неспецифични ефектиХромозомните аномалии са свързани с промени в хетерохроматина в клетката. Важната роля на хетерохроматина в клетъчното делене, клетъчния растеж и други биологични функции е извън съмнение. По този начин неспецифичните и частично полуспецифичните ефекти ни доближават до клетъчните механизми на патогенезата, които със сигурност играят важна роля при вродените малформации.

Голямо количество фактически материал позволява да се сравни клиничният фенотип на заболяването с цитогенетичните промени (фенокариотипни корелации).

Общото за всички форми на хромозомни заболявания е множеството лезии. Това са краниофациални дисморфии, вродени малформации на вътрешни и външни органи, бавен вътрематочен и постнатален растеж и развитие, умствена изостаналост, дисфункции на нервната, ендокринната и имунната система. При всяка форма на хромозомни заболявания се наблюдават 30-80 различни отклонения, частично припокриващи се (съвпадащи) с различни синдроми. Само малък брой хромозомни заболявания се проявяват със строго определена комбинация от аномалии в развитието, която се използва в клиничната и патологоанатомичната диагностика.

Патогенезата на хромозомните заболявания се развива в ранния пренатален период и продължава в постнаталния период. Множество вродени малформации като основна фенотипна проява на хромозомните заболявания се формират в ранна ембриогенеза, следователно в периода на постнаталната онтогенеза всички основни малформации вече са налице (с изключение на малформациите на гениталните органи). Ранното и многократно увреждане на системите на тялото обяснява известна общност в клиничната картина на различни хромозомни заболявания.

Фенотипна проява на хромозомни аномалии, т.е. Формирането на клиничната картина зависи от следните основни фактори:

Индивидуалността на хромозомата или нейната част, участваща в аномалията (специфичен набор от гени);

Тип аномалия (тризомия, монозомия; пълна, частична);

Размерът на липсващия (с делеция) или излишък (с частична тризомия) материал;

Степента на мозаичност на тялото в аберантни клетки;

Генотипа на организма;

Условия на околната среда (вътрематочно или постнатално).

Степента на отклонения в развитието на организма зависи от качествените и количествени характеристики на наследствената хромозомна аномалия. При изследването на клинични данни при хора относително ниската биологична стойност на хетерохроматичните участъци на хромозомите, доказана при други видове, е напълно потвърдена. Пълни тризомии при живородени се наблюдават само в автозоми, богати на хетерохроматин (8; 9; 13; 18; 21). Това също обяснява полизомията (до пентазомия) на половите хромозоми, при които Y хромозомата има малко гени, а допълнителните X хромозоми са хетерохроматинизирани.

Клиничното сравнение на пълни и мозаечни форми на заболяването показва, че мозаичните форми са средно по-леки. Очевидно това се дължи на наличието на нормални клетки, които частично компенсират генетичния дисбаланс. В индивидуалната прогноза няма пряка връзка между тежестта на хода на заболяването и съотношението на анормалните и нормалните клонове.

Тъй като фено- и кариотипните корелации се изследват за различна дължина на хромозомната мутация, се оказва, че най-специфичните прояви за даден синдром се дължат на отклонения в съдържанието на относително малки сегменти от хромозоми. Дисбалансът в значително количество хромозомен материал прави клиничната картина по-неспецифична. Така специфичните клинични симптоми на синдрома на Даун се проявяват в тризомия по сегмента на дългото рамо на хромозома 21q22.1. За развитието на синдрома на "котешки вик" при делеции на късото рамо на автозома 5, най-важното средна частсегмент (5p15). Характерните особености на синдрома на Едуардс са свързани с тризомия на 18q11 хромозомния сегмент.

Всяка хромозомна болест се характеризира с клиничен полиморфизъм, дължащ се на генотипа на организма и условията на околната среда. Вариациите в проявите на патологията могат да бъдат много широки: от смъртоносен ефект до незначителни аномалии в развитието. И така, 60-70% от случаите на тризомия 21 завършват със смърт в пренаталния период, в 30% от случаите децата се раждат със синдром на Даун, който има различни клинични прояви. Монозомия на Х-хромозомата при новородени (Шерешевски-

Turner) - това е 10% от всички монозомни X-хромозомни ембриони (останалите умират), а ако вземем предвид предимплантационната смърт на X0 зиготите, тогава живите раждания със синдром на Шерешевски-Търнър съставляват само 1%.

Въпреки недостатъчното разбиране на моделите на патогенезата на хромозомните заболявания като цяло, някои връзки в общата верига от събития в развитието на отделните форми вече са известни и техният брой непрекъснато нараства.

КЛИНИЧНА И ЦИТОГЕНЕТИЧНА ХАРАКТЕРИСТИКА НА НАЙ-ЧЕСТИТЕ ХРОМОЗОМНИ ЗАБОЛЯВАНИЯ

Синдром на Даун

Синдромът на Даун, тризомия 21, е най-изследваното хромозомно заболяване. Честотата на синдрома на Даун сред новородените е 1:700-1:800, няма никаква времева, етническа или географска разлика при една и съща възраст на родителите. Честотата на раждане на деца със синдром на Даун зависи от възрастта на майката и в по-малка степен от възрастта на бащата (фиг. 5.3).

С възрастта вероятността да имате деца със синдром на Даун се увеличава значително. И така, при жените на 45 години това е около 3%. Висока честота на деца със синдром на Даун (около 2%) се наблюдава при рано раждащи жени (до 18-годишна възраст). Ето защо, за популационни сравнения на раждаемостта на деца със синдром на Даун, е необходимо да се вземе предвид разпределението на раждащите жени по възраст (делът на жените, които раждат след 30-35 години от общия брой жени раждане). Това разпределение понякога се променя в рамките на 2-3 години за една и съща популация (например, когато рязка промянаикономическата ситуация в страната). Известно е увеличаване на честотата на синдрома на Даун с увеличаване на възрастта на майката, но повечето деца със синдром на Даун все още се раждат от майки на възраст под 30 години. Това се дължи на по-големия брой бременности в тази възрастова група в сравнение с по-възрастните жени.

Ориз. 5.3.Зависимостта на честотата на раждане на деца със синдром на Даун от възрастта на майката

В литературата се описва "групирането" на раждането на деца със синдром на Даун на определени интервали в някои страни (градове, провинции). Тези случаи могат да се обяснят повече със стохастични флуктуации в спонтанното ниво на неразпадане на хромозомите, отколкото с влиянието на предполагаемите етиологични фактори (вирусна инфекция, ниски дози радиация, хлорофос).

Цитогенетичните варианти на синдрома на Даун са разнообразни. Въпреки това, по-голямата част (до 95%) са случаи на пълна тризомия 21 поради неразпадане на хромозомите по време на мейозата. Приносът на майчиното недизюнкция към тези гаметични форми на заболяването е 85-90%, докато този на бащата е само 10-15%. В същото време приблизително 75% от нарушенията се появяват в първото разделение на мейозата при майката и само 25% - във второто. Около 2% от децата със синдром на Даун имат мозаични форми на тризомия 21 (47, + 21/46). Приблизително 3-4% от пациентите имат транслокационна форма на тризомия според вида на Робертсонови транслокации между акроцентриците (D/21 и G/21). Около 1/4 от транслокационните форми са наследени от родителите носители, докато 3/4 от транслокациите се случват de novo.Основните видове хромозомни нарушения, открити при синдрома на Даун, са представени в таблица. 5.4.

Таблица 5.4.Основните видове хромозомни аномалии при синдрома на Даун

Съотношението на момчета и момичета със синдром на Даун е 1:1.

Клинични симптомиСиндромът на Даун е разнообразен: това са вродени малформации, нарушения на постнаталното развитие на нервната система и вторичен имунен дефицит и др. Децата със синдром на Даун се раждат на термин, но с умерено тежка пренатална хипоплазия (8-10% под средното). Много от симптомите на синдрома на Даун се забелязват при раждането и стават по-изразени по-късно. Квалифициран педиатър установява правилната диагноза на синдрома на Даун в родилния дом в поне 90% от случаите. От краниофациалните дисморфии се отбелязва монголоиден разрез на очите (по тази причина синдромът на Даун отдавна се нарича монголоидизъм), брахицефалия, кръгло сплескано лице, плосък гръб на носа, епикантус, голям (обикновено изпъкнал) език , и деформирани ушни миди (фиг. 5.4). Мускулен хипото-

Ориз. 5.4.деца различни възрастис характерни особеностиСиндром на Даун (брахицефалия, кръгло лице, макроглосия и отворена уста, епикантус, хипертелоризъм, широк мост на носа, шаранова уста, страбизъм)

ния се съчетава с разхлабване на ставите (фиг. 5.5). Често има вродени сърдечни дефекти, клинодактилия, типични промени в дерматоглифите (четири пръста или "маймуна", гънка в дланта (фиг. 5.6), две кожни гънки вместо три на малкия пръст, висока позиция на трирадиуса, и т.н.). Стомашно-чревни нарушения са редки.

Ориз. 5.5.Тежка хипотония при пациент със синдром на Даун

Ориз. 5.6.Длани на възрастен мъж със синдром на Даун (повишени бръчки, на лявата ръка четири пръста или "маймуна", гънка)

Синдромът на Даун се диагностицира въз основа на комбинация от няколко симптома. Следните 10 признака са най-важни за поставяне на диагнозата, наличието на 4-5 от тях категорично показва синдром на Даун:

Сплескване на профила на лицето (90%);

Липса на сукателен рефлекс (85%);

Мускулна хипотония (80%);

Монголоиден разрез на палпебралните фисури (80%);

Излишна кожа на шията (80%);

Разхлабени стави (80%);

Диспластичен таз (70%);

Диспластични (деформирани) ушни миди (60%);

Клинодактилия на малкия пръст (60%);

Сгъване на четири пръста (напречна линия) на дланта (45%).

От голямо значение за диагностиката е динамиката на физическото и психическото развитие на детето - при синдрома на Даун то е забавено. Височината на възрастните пациенти е с 20 см под средната. Умствената изостаналост може да достигне ниво на имбецилност без специални методи на обучение. Децата със синдром на Даун са привързани, внимателни, послушни, търпеливи в ученето. IQ (IQ)при различните деца може да бъде от 25 до 75.

Реакцията на деца със синдром на Даун на експозиция заобикаляща средачесто патологични поради слаб клетъчен и хуморален имунитет, намалено възстановяване на ДНК, недостатъчно производство на храносмилателни ензими, ограничени компенсаторни възможности на всички системи. Поради тази причина децата със синдром на Даун често боледуват от пневмония и трудно понасят детските инфекции. Имат дефицит на телесно тегло, изразена хиповитаминоза.

Вродените малформации на вътрешните органи, намалената адаптивност на децата със синдром на Даун често водят до смърт през първите 5 години. Последица от променен имунитет и недостатъчност на системите за възстановяване (за увредена ДНК) е левкемия, която често се среща при пациенти със синдром на Даун.

Диференциална диагноза се извършва с вроден хипотиреоидизъм, други форми на хромозомни аномалии. Цитогенетичното изследване на деца е показано не само при съмнение за синдром на Даун, но и при клинично установена диагноза, тъй като цитогенетичните характеристики на пациента са необходими за прогнозиране на здравето на бъдещите деца от родителите и техните роднини.

Етичните въпроси при синдрома на Даун са многостранни. Въпреки повишения риск от раждане на дете със синдром на Даун и други хромозомни синдроми, лекарят трябва да избягва директни препоръки.

препоръки за ограничаване на раждаемостта при възрастни жени възрастова група, тъй като рискът според възрастта остава доста нисък, особено като се имат предвид възможностите за пренатална диагностика.

Недоволството сред родителите често се причинява от формата на докладване от лекар за диагнозата синдром на Даун при дете. Обикновено е възможно да се диагностицира синдром на Даун по фенотипни характеристики веднага след раждането. Лекар, който се опитва да откаже да постави диагноза, преди да изследва кариотипа, може да загуби уважението на роднините на детето. Важно е да кажете на родителите възможно най-скоро след раждането на бебето най-малкото за вашите подозрения, но не трябва напълно да информирате родителите на бебето за диагнозата. Трябва да се даде достатъчно информация чрез незабавни отговори на въпроси и контакт с родителите до деня, в който стане възможно по-подробно обсъждане. Незабавната информация трябва да включва обяснение на етиологията на синдрома, за да се избегнат взаимни обвинения на съпрузите и описание на изследванията и процедурите, необходими за пълна оценка на здравето на детето.

Пълно обсъждане на диагнозата трябва да се проведе веднага след като родилката повече или по-малко се възстанови от стреса на раждането, обикновено на първия ден след раждането. До този момент майките имат много въпроси, на които трябва да се отговори точно и определено. Важно е да положите всички усилия и двамата родители да присъстват на тази среща. Детето веднага става обект на обсъждане. През този период е твърде рано да се зареждат родителите с цялата информация за болестта, тъй като новите и сложни концепции отнемат време за разбиране.

Не се опитвайте да правите прогнози. Безполезно е да се опитвате да предскажете точно бъдещето на което и да е дете. Древните митове като "Той поне винаги ще обича и ще се наслаждава на музиката" са непростими. Необходимо е да се представи картина, нарисувана с широки щрихи, и имайте предвид, че способностите на всяко дете се развиват индивидуално.

85% от децата със синдром на Даун, родени в Русия (в Москва - 30%), са оставени от родителите си на грижите на държавата. Родителите (а често и педиатрите) не знаят, че с подходящо обучение такива деца могат да станат пълноправни членове на семейството.

Медицинските грижи за деца със синдром на Даун са многостранни и неспецифични. Вродените сърдечни дефекти се елиминират своевременно.

Постоянно се провежда общоукрепващо лечение. Храната трябва да е пълноценна. Необходима е внимателна грижа за болно дете, защита от действието на вредни фактори на околната среда (настинки, инфекции). Големите успехи в спасяването на живота на деца със синдром на Даун и тяхното развитие се осигуряват от специални методи на обучение, укрепване физическо здравеот ранна детска възраст, някои форми лекарствена терапиянасочени към подобряване на функциите на централната нервна система. Много пациенти с тризомия 21 вече могат да водят независим живот, да овладеят прости професии, да създадат семейства. Средна продължителностживотът на такива пациенти в индустриализираните страни е 50-60 години.

Синдром на Патау (тризомия 13)

Синдромът на Патау е отделен като независима нозологична форма през 1960 г. в резултат на цитогенетично изследване на деца с вродени малформации. Честотата на синдрома на Patau сред новородените е 1: 5000-7000. Има цитогенетични варианти на този синдром. Проста пълна тризомия 13 в резултат на неразделяне на хромозомите в мейозата при един от родителите (главно при майката) се среща при 80-85% от пациентите. Останалите случаи се дължат главно на прехвърлянето на допълнителна хромозома (по-точно нейното дълго рамо) при Робертсонови транслокации от типа D/13 и G/13. Открити са и други цитогенетични варианти (мозаицизъм, изохромозома, не-Робъртсонови транслокации), но те са изключително редки. Клиничната и патологоанатомична картина на простите тризомни форми и транслокационните форми не се различават.

Съотношението между половете при синдрома на Patau е близо до 1: 1. Децата със синдром на Patau се раждат с истинска пренатална хипоплазия (25-30% под средното), което не може да се обясни с лека недоносеност (средна гестационна възраст 38,3 седмици). Характерно усложнение на бременността при носене на плод със синдром на Патау е полихидрамнионът: среща се в почти 50% от случаите. Синдромът на Patau е придружен от множество вродени малформации на мозъка и лицето (фиг. 5.7). Това е патогенетично единична група ранни (и следователно тежки) нарушения на образуването на мозъка, очни ябълки, костите на мозъка и лицевите части на черепа. Обиколката на черепа обикновено е намалена и се появява тригоноцефалия. Чело наклонено, ниско; очните фисури са тесни, моста на носа е хлътнал, ушните миди са ниски и деформирани.

Ориз. 5.7.Новородени със синдром на Patau (тригоноцефалия (b); двустранна цепка на устната и небцето (b); тесни палпебрални фисури (b); ниско разположени (b) и деформирани (a) ушни миди; микрогения (a); флексорна позиция на ръцете)

милитиран. Типичен симптом на синдрома на Patau е цепнатина на устната и небцето (обикновено двустранна). Дефекти на няколко вътрешни органи винаги се срещат в различни комбинации: дефекти в преградите на сърцето, непълна ротация на червата, кисти на бъбреците, аномалии на вътрешните полови органи, дефекти на панкреаса. Като правило се наблюдава полидактилия (по-често двустранна и на ръцете) и флексорна позиция на ръцете. Честотата на различните симптоми при деца със синдром на Патау според системите е както следва: лице и мозъчна част на черепа - 96,5%, опорно-двигателен апарат - 92,6%, ЦНС - 83,3%, очна ябълка - 77,1%, сърдечно-съдова система - 79,4% , храносмилателни органи - 50,6%, пикочна система - 60,6%, полови органи - 73,2%.

Клиничната диагноза на синдрома на Патау се основава на комбинация от характерни малформации. Ако се подозира синдром на Патау, е показан ултразвук на всички вътрешни органи.

Поради тежки вродени малформации повечето деца със синдром на Patau умират през първите седмици или месеци от живота си (95% умират преди 1 година). Някои пациенти обаче живеят няколко години. Освен това в развитите страни има тенденция за увеличаване на продължителността на живота на пациентите със синдром на Патау до 5 години (около 15% от пациентите) и дори до 10 години (2-3% от пациентите).

Други синдроми на вродени малформации (синдроми на Мекел и Мор, тригоноцефалия на Опиц) в някои отношения съвпадат със синдрома на Патау. Решаващият фактор при диагностицирането е изследването на хромозомите. Цитогенетичното изследване е показано във всички случаи, включително и при починали деца. Точната цитогенетична диагноза е необходима за прогнозиране на здравето на бъдещите деца в семейството.

Медицинските грижи за деца със синдром на Патау са неспецифични: операции за вродени малформации (по здравословни причини), възстановително лечение, внимателни грижи, профилактика на настинки и инфекциозни заболявания. Децата със синдром на Патау почти винаги са дълбоки идиоти.

Синдром на Едуардс (тризомия 18)

В почти всички случаи синдромът на Едуардс се причинява от проста тризомична форма (гаметична мутация в един от родителите). Има и мозаечни форми (неразпадане в ранните етапи на смачкване). Транслокационните форми са изключително редки и по правило това са частични, а не пълни тризомии. Няма клинични разлики между цитогенетично различни форми на тризомия.

Честотата на синдрома на Едуардс сред новородените е 1: 5000-1: 7000. Съотношението на момчетата и момичетата е 1:3. Причините за преобладаването на момичетата сред пациентите все още не са ясни.

При синдрома на Едуардс има изразено забавяне на пренаталното развитие с нормална продължителност на бременността (раждане на термина). На фиг. 5.8-5.11 показва дефекти в синдрома на Edwards. Това са множество вродени малформации на лицевата част на черепа, сърцето, скелетната система и половите органи. Черепът е долихоцефален; долната челюст и отворът на устата са малки; палпебралните фисури са тесни и къси; ушните миди са деформирани и ниско разположени. Други външни признаци включват флексорна позиция на ръцете, необичайно стъпало (петата изпъква, сводът увисва), първият пръст е по-къс от втория. гръбначен мозък

Ориз. 5.8.Новородено със синдром на Едуардс (изпъкнал тил, микрогения, флексорна позиция на ръката)

Ориз. 5.9.Позицията на пръстите, характерна за синдрома на Едуардс (възраст на детето 2 месеца)

Ориз. 5.10.Люлеещ се крак (петата стърчи навън, сводът увисва)

Ориз. 5.11.Хипогенитализъм при момче (крипторхизъм, хипоспадия)

херния и цепнатина на устната са редки (5% от случаите на синдром на Edwards).

Разнообразните симптоми на синдрома на Едуардс при всеки пациент се проявяват само частично: лицето и мозъчната част на черепа - 100%, опорно-двигателният апарат - 98,1%, централната нервна система - 20,4%, очите - 13,61%, сърдечно-съдовата система - 90,8%, храносмилателни органи - 54,9%, пикочна система - 56,9%, полови органи - 43,5%.

Както може да се види от представените данни, най-значимите промени в диагнозата на синдрома на Едуардс са промени в мозъчния череп и лице, опорно-двигателния апарат и малформации на сърдечно-съдовата система.

Деца със синдром на Едуардс умират в ранна възраст(90% до 1 година) от усложнения, причинени от вродени малформации (асфиксия, пневмония, чревна непроходимост, сърдечно-съдова недостатъчност). Клиничната и дори патологично-анатомичната диференциална диагноза на синдрома на Едуардс е трудна, поради което във всички случаи е показано цитогенетично изследване. Индикациите за него са същите като за тризомия 13 (виж по-горе).

Тризомия 8

Клиничната картина на синдрома на тризомия 8 е описана за първи път от различни автори през 1962 и 1963 г. при деца с умствена изостаналост, липса на патела и други вродени малформации. Цитогенетично е установен мозаицизъм върху хромозома от група C или D, тъй като по това време не е имало индивидуална идентификация на хромозомите. Пълната тризомия 8 обикновено е фатална. Често се среща в пренатално мъртви ембриони и фетуси. Сред новородените тризомия 8 се среща с честота не повече от 1: 5000, преобладават момчетата (съотношението на момчетата и момичетата е 5: 2). Повечето от описаните случаи (около 90%) са свързани с мозаечни форми. Заключението за пълна тризомия при 10% от пациентите се основава на изследване на една тъкан, което в строгия смисъл на думата не е достатъчно, за да се изключи мозаицизъм.

Тризомия 8 е резултат от новопоявила се мутация (неразпадане на хромозоми) в ранните етапи на бластулата, с изключение на редки случаи на нова мутация в гаметогенезата.

Няма разлики в клиничната картина на пълни и мозаечни форми. Тежестта на клиничната картина варира в широки граници.

Ориз. 5.12.Тризомия 8 (мозаицизъм) (обърната долна устна, епикантус, абнормна пина)

Ориз. 5.13. 10-годишно момче с тризомия 8 (умствена недостатъчност, големи щръкнали уши с опростен модел)

Ориз. 5.14.Контрактури на интерфалангеалните стави при тризомия 8

Причините за тези вариации са неизвестни. Не са открити корелации между тежестта на заболяването и дела на тризомичните клетки.

Бебетата с тризомия 8 се раждат доносени. Възрастта на родителите не се разграничава от общата извадка.

За заболяването са най-характерни отклонения в структурата на лицето, дефекти в опорно-двигателния апарат и отделителната система (фиг. 5.12-5.14). Това са изпъкнало чело (в 72%), страбизъм, епикантус, дълбоко поставени очи, хипертелоризъм на очите и зърната, високо небце (понякога цепнатина), дебели устни, обърната долна устна (в 80,4%), голяма ушни миди с дебел лоб, ставни контрактури (в 74%), камптодактилия, аплазия на пателата (в 60,7%), дълбоки бразди между интердигиталните възглавнички (в 85,5%), четирипръстна гънка, аномалии на ануса. Ултразвукът разкрива аномалии на гръбначния стълб (допълнителни прешлени, непълно затваряне на гръбначния канал), аномалии във формата и положението на ребрата или допълнителни ребра.

Броят на симптомите при новородени варира от 5 до 15 или повече.

При тризомия 8 прогнозата за физическо, психическо развитие и живот е неблагоприятна, въпреки че са описани пациенти на възраст 17 години. С течение на времето пациентите се развиват умствена изостаналост, хидроцефалия, ингвинална херния, нови контрактури, аплазия corpus callosum, кифоза, сколиоза, аномалии на тазобедрената става, тесен таз, тесни рамене.

Няма специфични лечения. Оперативни интервенцииизвършва се по жизненоважни показания.

Полизомия на половите хромозоми

Това е голяма група от хромозомни заболявания, представени от различни комбинации от допълнителни X или Y хромозоми, а в случаите на мозаицизъм - от комбинации от различни клонове. Общата честота на полизомията на X или Y хромозомите сред новородените е 1,5: 1000-2: 1000. По принцип това са полизомията XXX, XXY и XYY. Мозаечните форми са приблизително 25%. Таблица 5.5 показва видовете полизомия по полови хромозоми.

Таблица 5.5.Видове полизомия на половите хромозоми при хората

Обобщените данни за честотата на децата с аномалии в половите хромозоми са представени в табл. 5.6.

Таблица 5.6.Приблизителна честота на децата с аномалии на половите хромозоми

Синдром Triplo-X (47,XXX)

Сред новородените момичета честотата на синдрома е 1: 1000. Жените с XXX кариотип в пълна или мозаечна форма имат основно нормално физическо и психическо развитие, те обикновено се откриват случайно по време на преглед. Това се обяснява с факта, че в клетките две Х хромозоми са хетерохроматинизирани (две тела от полов хроматин) и функционира само една, както при нормална жена. Като правило, жена с XXX кариотип няма аномалии в сексуалното развитие, има нормална плодовитост, въпреки че рискът от хромозомни аномалии в потомството и появата на спонтанни аборти е повишен.

Интелектуалното развитие е нормално или долна границанорми. Само някои жени с triplo-X имат проблеми репродуктивна функция(вторична аменорея, дисменорея, ранна менопауза и др.). Аномалии в развитието на външните полови органи (признаци на дисембриогенеза) се откриват само при задълбочен преглед, те са незначително изразени и не служат като причина за консултация с лекар.

Варианти на синдрома на X-полизомия без Y хромозома с повече от 3 X хромозоми са редки. С увеличаване на броя на допълнителните Х хромозоми се увеличават отклоненията от нормата. При жени с тетра- и пентазомия са описани умствена изостаналост, краниофациална дисморфия, аномалии на зъбите, скелета и гениталните органи. Жените обаче, дори и с тетразомия на Х-хромозомата, имат потомство. Вярно е, че такива жени имат повишен риск от раждане на момиче с triplo-X или момче със синдром на Klinefelter, тъй като триплоидните оогонии образуват монозомични и дизомни клетки.

Синдром на Клайнфелтер

Включва случаи на полизомия на половата хромозома, при която има поне две X хромозоми и поне една Y хромозома. Най-често срещаният и типичен клиничен синдром е синдромът на Klinefelter с набор от 47,XXY. Този синдром (в пълна и мозаечна версия) се среща с честота 1: 500-750 новородени момчета. Варианти на полизомия с голям брой X- и Y-хромозоми (виж Таблица 5.6) са редки. Клинично те се наричат ​​също синдром на Клайнфелтер.

Наличието на Y хромозома определя формирането на мъжкия пол. До пубертета момчетата се развиват почти нормално, само с леко изоставане умствено развитие. Генетичният дисбаланс, дължащ се на допълнителната Х хромозома, се проявява клинично по време на пубертета под формата на недоразвитие на тестисите и вторични мъжки полови белези.

Пациентите са високи, женски тип телосложение, гинекомастия, слабо лицево, аксиларно и пубисно окосмяване (фиг. 5.15). Тестисите са намалени, хистологично се откриват дегенерация на зародишния епител и хиалиноза на семенните връзки. Пациентите са безплодни (азооспермия, олигоспермия).

Синдром на дисомия

върху Y хромозомата (47,XYY)

Среща се с честота 1:1000 новородени момчета. Повечето мъже с този набор от хромозоми са малко по-различни от тези с нормален набор от хромозоми по отношение на физическото и умственото развитие. Те са малко по-високи от средния, умствено развити, не са дисморфични. Няма забележими отклонения нито в половото развитие, нито в хормоналния статус, нито в плодовитостта при повечето XYY-индивиди. Няма повишен риск от раждане на деца с хромозомни аномалии при XYY индивиди. Близо половината от момчетата на възраст 47, XYY се нуждаят от допълнителна педагогическа помощ поради забавено развитие на речта, затруднения в четенето и произношението. IQ (IQ) е средно с 10-15 точки по-нисък. От поведенческите характеристики се отбелязват дефицит на вниманието, хиперактивност и импулсивност, но без изразена агресия или психопатологично поведение. През 60-те и 70-те години на миналия век беше отбелязано, че делът на мъжете XYY се увеличава в затворите и психиатричните болници, особено сред високите. Понастоящем тези предположения се считат за неверни. Невъзможността обаче

Ориз. 5.15.Синдром на Клайнфелтер. Висок, гинекомастия, женски тип пубисно окосмяване

Прогнозирането на резултата от развитието в отделни случаи прави идентифицирането на XYY плода една от най-трудните задачи в генетичното консултиране при пренатална диагностика.

Синдром на Шерешевски-Търнър (45, X)

Това е единствената форма на монозомия при живородени. Най-малко 90% от концепциите с 45,X кариотип са спонтанно абортирани. Монозомията X представлява 15-20% от всички абнормни абортни кариотипове.

Честотата на синдрома на Шерешевски-Търнър е 1: 2000-5000 новородени момичета. Цитогенетиката на синдрома е разнообразна. Наред с истинската монозомия във всички клетки (45, X), има и други форми на хромозомни аномалии в половите хромозоми. Това са делеции на късото или дългото рамо на Х-хромозомата, изохромозомите, пръстенните хромозоми, както и различни видове мозаицизъм. Само 50-60% от пациентите със синдром на Shereshevsky-Turner имат проста пълна монозомия (45, X). Единствената Х хромозома в 80-85% от случаите е от майчин произход и само 15-20% от бащин произход.

В други случаи синдромът се причинява от различни видове мозаицизъм (общо 30-40%) и по-редки варианти на делеции, изохромозоми и пръстенни хромозоми.

Хипогонадизъм, недоразвитие на половите органи и вторичните полови белези;

Вродени малформации;

Нисък ръст.

От страна на репродуктивната система има липса на гонади (агенезия на гонадите), хипоплазия на матката и фалопиевите тръби, първична аменорея, слаб растеж на пубисната и аксиларната коса, недоразвитие на млечните жлези, дефицит на естроген, излишък на хипофизни гонадотропини. Децата със синдром на Шерешевски-Търнър често (до 25% от случаите) имат различни вродени сърдечни и бъбречни дефекти.

Външният вид на пациентите е доста особен (макар и не винаги). Новородените и кърмачетата имат къс врат с излишна кожа и птеригоидни гънки, лимфен оток на краката (фиг. 5.16), пищялите, ръцете и предмишниците. В училище и особено в юношествотозабавяне на растежа,

Ориз. 5.16.Лимфедем на стъпалото при новородено със синдром на Шерешевски-Търнър. Малки стърчащи нокти

Ориз. 5.17.Момиче със синдром на Шерешевски-Търнър (цервикални птеригоидни гънки, широко разположени и недоразвити зърна на млечните жлези)

развитие на вторични полови белези (фиг. 5.17). При възрастни скелетни нарушения, краниофациални дисморфии, валгусно отклонение на коленните и лакътните стави, скъсяване на метакарпалните и метатарзалните кости, остеопороза, бъчвовиден гръден кош, слабо окосмяване на шията, антимонголоиден разрез на палпебралните фисури, птоза, епикантус , ретрогения, ниско положение на ушните миди. Растежът на възрастните пациенти е с 20-30 см под средния. Тежестта на клиничните (фенотипни) прояви зависи от много все още неизвестни фактори, включително вида на хромозомната патология (монозомия, делеция, изохромозома). Мозаечните форми на заболяването като правило имат по-слаби прояви в зависимост от съотношението на клоновете 46XX:45X.

Таблица 5.7 представя данни за честотата на основните симптоми при синдрома на Шерешевски-Търнър.

Таблица 5.7.Клинични симптоми на синдрома на Шерешевски-Търнър и тяхната поява

Лечението на пациенти със синдром на Шерешевски-Търнър е сложно:

Реконструктивна хирургия (вродени малформации на вътрешните органи);

Пластична хирургия (отстраняване на птеригоидни гънки и др.);

Хормонално лечение (естроген, растежен хормон);

Психотерапия.

Навременното използване на всички методи на лечение, включително използването на генетично модифициран растежен хормон, дава възможност на пациентите да постигнат приемлив растеж и да водят пълноценен живот.

Синдроми на частична анеуплоидия

Тази голяма група синдроми се причинява от хромозомни мутации. Какъвто и тип хромозомна мутация да е била първоначално (инверсия, транслокация, дупликация, делеция), появата на клиничен хромозомен синдром се определя или от излишък (частична тризомия), или от дефицит (частична монозомия) на генетичен материал, или и двете от ефекта на различни променени части от хромозомния набор. Досега около 1000 различни вариантихромозомни мутации, наследени от родителите или възникващи в ранна ембриогенеза. Въпреки това, само тези пренареждания (има около 100 от тях) се считат за клинични форми на хромозомни синдроми, според които

Описани са няколко пробанда със съвпадение между характера на цитогенетичните промени и клиничната картина (корелация на кариотипа и фенотипа).

Частичните анеуплоидии възникват главно в резултат на неточен кросинговър в хромозоми с инверсии или транслокации. Само в малък брой случаи е възможна първичната поява на делеции в гаметата или в клетката в ранните етапи на разцепване.

Частичната анеуплоидия, както и пълната анеуплоидия, причиняват резки отклонения в развитието, поради което принадлежат към групата на хромозомните заболявания. Повечето форми на частични тризомии и монозомии не повтарят клиничната картина на пълните анеуплоидии. Те са самостоятелни нозологични форми. Само при малък брой пациенти клиничният фенотип при частична анеуплоидия съвпада с този при пълни форми(синдром на Шерешевски-Търнър, синдром на Едуардс, синдром на Даун). В тези случаи говорим за частична анеуплоидия в така наречените участъци от хромозоми, които са критични за развитието на синдрома.

Няма зависимост на тежестта на клиничната картина на хромозомния синдром от формата на частична анеуплоидия или от отделната хромозома. Размерът на частта от хромозомата, участваща в пренареждането, може да е важен, но случаи от този вид (по-малка или по-голяма дължина) трябва да се разглеждат като различни синдроми. Трудно е да се идентифицират общи модели на корелации между клиничната картина и естеството на хромозомните мутации, тъй като много форми на частични анеуплоидии се елиминират в ембрионалния период.

Фенотипните прояви на всеки синдром на автозомна делеция се състоят от две групи аномалии: неспецифични находки, общи за много различни форми на частична автозомна анеуплоидия (забавяне на пренаталното развитие, микроцефалия, хипертелоризъм, епикантус, очевидно ниско разположени уши, микрогнатия, клинодактилия и др. .); комбинации от находки, типични за синдрома. Най-подходящото обяснение за причините за неспецифичните находки (повечето от които нямат клинично значение) са неспецифичните ефекти на автозомния дисбаланс per se, а не резултатите от делеции или дублиране на специфични локуси.

Хромозомните синдроми, причинени от частични анеуплоидии, се характеризират с общи свойствавсички хромозомни заболявания:

вродени нарушения на морфогенезата (вродени малформации, дисморфии), нарушена постнатална онтогенеза, тежест на клиничната картина, намалена продължителност на живота.

Синдром "котешки вик"

Това е частична монозомия на късото рамо на хромозома 5 (5p-). Синдромът на монозомия 5p е първият описан синдром, причинен от хромозомна мутация (делеция). Това откритие е направено от J. Lejeune през 1963 г.

Децата с тази хромозомна аномалия имат необичаен вик, напомнящ настоятелно мяукане или плач на котка. Поради тази причина синдромът е наречен синдром на "плачещата котка". Честотата на синдрома е доста висока за делеционните синдроми - 1: 45 000. Описани са няколкостотин пациенти, така че цитогенетиката и клинична картинатози синдром е добре проучен.

Цитогенетично в повечето случаи се открива делеция със загуба на 1/3 до 1/2 от дължината на късото рамо на хромозома 5. Загубата на цялото късо рамо или, обратно, незначителна област е рядкост. За развитието на клиничната картина на синдрома 5p няма значение размерът на загубената област, а конкретният фрагмент от хромозомата. Само малка област в късото рамо на хромозома 5 (5p15.1-15.2) е отговорна за развитието на пълния синдром. В допълнение към простата делеция, в този синдром са открити други цитогенетични варианти: пръстенна хромозома 5 (разбира се, с делеция на съответния участък от късото рамо); мозаицизъм чрез заличаване; реципрочна транслокация на късото рамо на хромозома 5 (със загуба на критична област) с друга хромозома.

Клиничната картина на 5p-синдрома варира доста при отделните пациенти по отношение на комбинацията от вродени малформации на органите. Най-характерният признак - "котешки вик" - се дължи на промяна в ларинкса (стеснение, мекота на хрущяла, намаляване на епиглотиса, необичайно нагъване на лигавицата). Почти всички пациенти имат определени промени в мозъчната част на черепа и лицето: лице с форма на луна, микроцефалия, хипертелоризъм, микрогения, епикантус, антимонголоиден разрез на очите, високо небце, плосък гръб на носа (фиг. 5.18). , 5.19). Ушните миди са деформирани и разположени ниско. Освен това има вродени сърдечни дефекти и някои

Ориз. 5.18.Дете с изразени признаци на синдрома на "котешки вик" (микроцефалия, лунообразно лице, епикантус, хипертелоризъм, широк плосък мост на носа, ниско разположени ушни миди)

Ориз. 5.19.Дете с леки признаци на синдром на "котешки плач".

други вътрешни органи, промени в опорно-двигателния апарат (синдактилия на краката, клинодактилия на петия пръст, плоскостъпие). Разкрива мускулна хипотония, а понякога и диастаза на мускулите на ректуса на корема.

Тежестта на отделните признаци и клиничната картина като цяло се променят с възрастта. И така, "котешки вик", мускулна хипотония, луновидното лице изчезва почти напълно с възрастта и микроцефалията се проявява по-ясно, психомоторното недоразвитие, страбизмът стават по-забележими. Продължителността на живота на пациентите с 5p-синдром зависи от тежестта на вродените малформации на вътрешните органи (особено сърцето), тежестта на клиничната картина като цяло, нивото на медицинско обслужване и ежедневието. Повечето пациенти умират през първите години, около 10% от пациентите достигат 10-годишна възраст. Има единични описания на пациенти на възраст над 50 години.

Във всички случаи на пациентите и техните родители е показано цитогенетично изследване, тъй като един от родителите може да има реципрочна балансирана транслокация, която при преминаване през етапа на мейоза може да причини изтриване на сайта

5r15.1-15.2.

Синдром на Wolf-Hirschhorn (частична монозомия 4p-)

Причинява се от делеция на сегмент от късото рамо на хромозома 4. Клинично синдромът на Wolf-Hirshhorn се проявява с множество вродени малформации, последвани от рязко изоставане във физическото и психомоторното развитие. Още в утробата се забелязва хипоплазия на плода. Средното телесно тегло на децата при раждане от доносена бременност е около 2000 g, т.е. пренаталната хипоплазия е по-изразена, отколкото при други частични монозомии. Децата със синдром на Wolff-Hirschhorn имат следните признаци (симптоми): микроцефалия, коракоиден нос, хипертелоризъм, епикантус, необичайни ушни миди (често с преаурикуларни гънки), цепнатина на устната и небцето, аномалии на очните ябълки, антимонголоиден разрез на очите, малък

Ориз. 5.20.Деца със синдром на Wolff-Hirschhorn (микроцефалия, хипертелоризъм, епикантус, абнормни ушни миди, страбизъм, микрогения, птоза)

реплика уста, хипоспадия, крипторхизъм, сакрална ямка, деформация на краката и др. (фиг. 5.20). Наред с малформациите на външните органи, повече от 50% от децата имат малформации на вътрешните органи (сърце, бъбреци, стомашно-чревен тракт).

Жизнеспособността на децата е рязко намалена, повечето умират преди навършване на 1 година. Описан е само 1 пациент на възраст 25 години.

Цитогенетиката на синдрома е доста характерна, подобно на много синдроми на делеция. В около 80% от случаите пробандът има делеция на част от късото рамо на хромозома 4, а родителите имат нормални кариотипове. Останалите случаи се дължат на транслокационни комбинации или пръстенови хромозоми, но винаги има загуба на 4p16 фрагмента.

Цитогенетичното изследване на пациента и неговите родители е показано за изясняване на диагнозата и прогнозата за здравето на бъдещите деца, тъй като родителите могат да имат балансирани транслокации. Честотата на раждане на деца със синдром на Wolff-Hirschhorn е ниска (1: 100 000).

Синдром на частична тризомия на късото рамо на хромозома 9 (9p+)

Това е най обща формачастични тризомии (публикувани са около 200 съобщения за такива пациенти).

Клиничната картина е разнообразна и включва вътрематочни и постнатални нарушения на развитието: забавяне на растежа, умствена изостаналост, микробрахицефалия, антимонголоиден процеп на очите, енофталм (дълбоко поставени очи), хипертелоризъм, заоблен връх на носа, спуснати ъгли на устата, ниски. -легнали изпъкнали ушни миди със сплескан модел, хипоплазия (понякога дисплазия) на ноктите (фиг. 5.21). Вродени сърдечни дефекти са открити при 25% от пациентите.

Рядко се срещат други вродени аномалиихарактерни за всички хромозомни заболявания: епикантус, страбизъм, микрогнатия, високо извито небце, сакрален синус, синдактилия.

Пациентите със синдром 9p+ се раждат на термин. Пренаталната хипоплазия е умерено изразена (средното телесно тегло на новородените е 2900-3000 g). Прогнозата за живота е сравнително благоприятна. Болните живеят до дълбока старост и преклонна възраст.

Цитогенетиката на синдрома 9p+ е разнообразна. Повечето случаи са резултат от небалансирани транслокации (фамилни или спорадични). Описани са също прости дупликации, изохромозоми 9p.

Ориз. 5.21.Тризомия 9p+ синдром (хипертелоризъм, птоза, епикантус, луковичен нос, къс филтър, големи, ниско разположени ушни миди, дебели устни, къс врат): а - 3-годишно дете; b - жена на 21 години

Клиничните прояви на синдрома са еднакви в различни цитогенетични варианти, което е напълно разбираемо, тъй като във всички случаи има троен набор от гени на част от късото рамо на хромозома 9.

Синдроми, дължащи се на микроструктурни аберации на хромозомите

Тази група включва синдроми, причинени от незначителни, до 5 милиона bp, делеции или дублирания на строго определени участъци от хромозоми. Съответно те се наричат ​​синдроми на микроделеция и микродупликация. Много от тези синдроми първоначално са описани като доминантни заболявания (точкови мутации), но по-късно, с помощта на съвременни цитогенетични методи с висока разделителна способност (особено молекулярно-цитогенетични), е установена истинската етиология на тези заболявания. С използването на CGH върху микрочипове стана възможно да се открият делеции и дублирания на хромозоми до един ген със съседни региони, което направи възможно не само значително разширяване на списъка на синдромите на микроделеция и микродупликация, но и подход

разбиране на генофенотипните корелации при пациенти с микроструктурни аберации на хромозомите.

Именно на примера за дешифриране на механизмите на развитие на тези синдроми може да се види взаимното проникване на цитогенетичните методи в генетичния анализ, молекулярно-генетичните методи в клиничната цитогенетика. Това дава възможност да се дешифрира природата на неразбираеми досега наследствени заболявания, както и да се изяснят функционалните връзки между гените. Очевидно развитието на синдромите на микроделеция и микродупликация се основава на промени в дозата на гените в областта на хромозомата, засегната от пренареждането. Все още обаче не е установено какво точно е в основата на формирането на повечето от тези синдроми - липсата на специфичен структурен ген или по-разширен регион, съдържащ няколко гена. Заболявания, които възникват в резултат на микроделеции на хромозомна област, съдържаща няколко генни локуса, се предполага, че се наричат ​​синдроми на съседни гени. За формирането на клиничната картина на тази група заболявания отсъствието на продукта на няколко гена, засегнати от микроделеция, е фундаментално важно. По своята същност синдромите на съседни гени са на границата между менделските моногенни заболявания и хромозомните заболявания (фиг. 5.22).

Ориз. 5.22.Размери на геномни пренареждания при различни видове генетични заболявания. (Според Stankiewicz P., Lupski J.R. Архитектура на генома, пренареждания и геномни нарушения // Тенденции в генетиката. - 2002. - V. 18 (2). - P. 74-82.)

Типичен пример за такова заболяване е синдромът на Prader-Willi, в резултат на микроделеция от 4 милиона bp. в областта q11-q13 на хромозома 15 от бащин произход. Микроделецията при синдрома на Prader-Willi засяга 12 отпечатани гена (SNRPN, NDN, MAGEL2и редица други), които обикновено се експресират само от бащината хромозома.

Също така остава неясно как състоянието на локуса в хомоложната хромозома влияе върху клиничната проява на синдромите на микроделеция. Очевидно естеството на клиничните прояви на различните синдроми е различно. Патологичният процес при някои от тях се развива чрез инактивиране на туморни супресори (ретинобластом, тумори на Wilms), клиниката на други синдроми се дължи не само на делеции като такива, но и на феномена на хромозомния импринтинг и еднородителски дисомии (Prader-Willi синдроми на Ангелман, Беквит-Видеман). Клиничните и цитогенетичните характеристики на синдромите на микроделеция непрекъснато се усъвършенстват. Таблица 5.8 предоставя примери за някои от синдромите, причинени от микроделеции или микродупликации на малки фрагменти от хромозоми.

Таблица 5.8.Преглед на синдромите, дължащи се на микроделеции или микродупликации на хромозомни региони

Продължение на таблица 5.8

Край на таблица 5.8

Повечето синдроми на микроделеция/микродупликация са редки (1:50 000-100 000 новородени). Клиничната им картина обикновено е ясна. Диагнозата може да се постави чрез комбинация от симптоми. Въпреки това, във връзка с прогнозата за здравето на бъдещите деца в семейството, включително роднини

Ориз. 5.23.Синдром на Langer-Gideon. Множество екзостози

Ориз. 5.24.Момче със синдром на Прадер-Уили

Ориз. 5.25.Момиче със синдром на Ангелман

Ориз. 5.26.Дете със синдром на DiGeorge

родители на пробанда, е необходимо да се проведе цитогенетично изследване с висока разделителна способност на пробанда и неговите родители.

Ориз. 5.27.Напречните вдлъбнатини на ушната мида са типичен симптом при синдрома на Beckwith-Wiedemann (обозначени със стрелка)

Клиничните прояви на синдромите варират значително поради различната степен на делеция или дупликация, както и поради родителската принадлежност на микрореорганизацията - дали е унаследена от бащата или от майката. В последния случай говорим за импринтинг на хромозомно ниво. Този феномен е открит в цитогенетичното изследване на два клинично различни синдрома (Prader-Willi и Angelman). И в двата случая микроделецията се наблюдава в хромозома 15 (секция q11-q13). Само молекулярните цитогенетични методи са установили истинската природа на синдромите (виж Таблица 5.8). Областта q11-q13 на хромозома 15 дава толкова изразен ефект

импринтинг, че синдромите могат да бъдат причинени от еднородителски дисомии (фиг. 5.28) или мутации с импринтинг ефект.

Както се вижда на фиг. 5.28, майчината дисомия 15 причинява синдром на Prader-Willi (защото липсва q11-q13 областта на бащината хромозома). Същият ефект се получава от делеция на същото място или мутация в бащината хромозома с нормален (двуродителен) кариотип. Точно обратната ситуация се наблюдава при синдрома на Angelman.

По-подробна информация за архитектурата на генома и наследствените заболявания, причинени от микроструктурни нарушения на хромозомите, можете да намерите в едноименната статия на S.A. Назаренко на компактдиск.

Ориз. 5.28.Три класа мутации при синдром на Prader-Willi (PWV) и (SA) Angelman: M - майка; О - баща; ORD - еднородителска дисомия

ПОВИШЕНИ РИСКОВИ ФАКТОРИ ЗА РАЖДАНЕ НА ДЕЦА С ХРОМОЗОМНИ ЗАБОЛЯВАНИЯ

През последните десетилетия много изследователи се обърнаха към причините за хромозомните заболявания. Няма съмнение, че образуването на хромозомни аномалии (както хромозомни, така и геномни мутации) става спонтанно. Резултатите от експерименталната генетика са екстраполирани и се приема индуцирана мутагенеза при хора (йонизираща радиация, химически мутагени, вируси). Но истинските причини за появата на хромозомни и геномни мутации в зародишните клетки или в ранните етапи на развитие на ембриона все още не са дешифрирани.

Тествани са много хипотези за неразпадане на хромозомите (сезонност, расов и етнически произход, възраст на майката и бащата, забавено оплождане, ред на раждане, натрупване в семейството, лечение на майки с лекарства, лоши навици, нехормонална и хормонална контрацепция, флуридини, вирусни заболяваниясред жените). В повечето случаи тези хипотези не са потвърдени, но не е изключено генетично предразположение към заболяването. Въпреки че в повечето случаи неразпадането на хромозомите при хората е спорадично, може да се предположи, че то е генетично обусловено до известна степен. За това свидетелстват следните факти:

Потомството с тризомия се появява при същите жени отново с честота най-малко 1%;

Роднините на пробанд с тризомия 21 или друга анеуплоидия имат леко повишен риск от раждане на анеуплоидно дете;

Кръвното родство на родителите може да увеличи риска от тризомия в потомството;

Честотата на зачеванията с двойна анеуплоидия може да бъде по-висока от прогнозираната според честотата на индивидуалната анеуплоидия.

Възрастта на майката е един от биологичните фактори, които повишават риска от неразпадане на хромозомите, въпреки че механизмите на това явление са неясни (Таблица 5.9, Фигура 5.29). Както се вижда от табл. 5.9, рискът от раждане на дете с хромозомно заболяване поради анеуплоидия постепенно нараства с възрастта на майката, но особено рязко след 35 години. При жените над 45 години всяка 5-та бременност завършва с раждане на дете с хромозомно заболяване. Възрастовата зависимост се проявява най-ясно при тризо-

Ориз. 5.29.Зависимостта на честотата на хромозомните аномалии от възрастта на майката: 1 - спонтанни аборти при регистрирани бременности; 2 - обща честота на хромозомни аномалии през II триместър; 3 - Синдром на Даун през II триместър; 4 - Синдром на Даун сред живородените

mi 21 (болест на Даун). За анеуплоидията на половите хромозоми възрастта на родителите или няма никакво значение, или нейната роля е много незначителна.

Таблица 5.9.Зависимост на честотата на раждане на деца с хромозомни заболявания от възрастта на майката

На фиг. 5.29 показва, че с възрастта се увеличава и честотата на спонтанните аборти, които до 45-годишна възраст се увеличават 3 пъти или повече. Тази ситуация може да се обясни с факта, че спонтанните аборти се дължат до голяма степен (до 40-45%) на хромозомни аномалии, чиято честота зависи от възрастта.

По-горе бяха разгледани факторите за повишен риск от анеуплоидия при деца от кариотипно нормални родители. Всъщност от многото предполагаеми фактори само два са от значение за планирането на бременността или по-скоро са силни индикации за пренатална диагностика. Това е раждане на дете с автозомна анеуплоидия и възраст на майката над 35 години.

Цитогенетичното изследване при семейни двойки разкрива кариотипни рискови фактори: анеуплоидия (главно в мозаечна форма), Робертсонови транслокации, балансирани реципрочни транслокации, пръстенни хромозоми, инверсии. Повишеният риск зависи от вида на аномалията (от 1 до 100%): например, ако единият от родителите има хомоложни хромозоми, участващи в Робъртсъновата транслокация (13/13, 14/14, 15/15, 21/21, 22/22), тогава носител на такива пренареждания не може да има здраво потомство. Бременностите ще завършат или със спонтанни аборти (във всички случаи на транслокации 14/14, 15/15, 22/22 и частично при транс-

места 13/13, 21/21), или раждането на деца със синдром на Патау (13/13) или синдром на Даун (21/21).

Да се ​​изчисли рискът от раждане на дете с хромозомна болеств случай на анормален кариотип при родителите бяха съставени емпирични таблици на риска. Сега почти няма нужда от тях. Методите за пренатална цитогенетична диагностика позволиха да се премине от оценка на риска към установяване на диагноза в ембрион или плод.

КЛЮЧОВИ ДУМИ И ПОНЯТИЯ

изохромозоми

Отпечатване на хромозомно ниво

История на откриването на хромозомни заболявания

Класификация на хромозомните заболявания

Пръстенови хромозоми

Фено- и кариотипна корелация

Микроделеционни синдроми

Общи клинични характеристики на хромозомните заболявания

Еднородителски дисомии

Патогенезата на хромозомните заболявания

Показания за цитогенетична диагностика

Робъртсънови транслокации

Балансирани реципрочни транслокации

Видове хромозомни и геномни мутации

Рискови фактори за хромозомни заболявания

Хромозомни аномалии и спонтанни аборти

Частична монозомия

Частична тризомия

Честота на хромозомните заболявания

Ефекти от хромозомни аномалии

Баранов V.S., Кузнецова T.V.Цитогенетика на човешкото ембрионално развитие: научни и практически аспекти. - Санкт Петербург: Научна литература, 2007. - 640 с.

Гинтер Е.К.Медицинска генетика. - М.: Медицина, 2003. -

445 стр.

Козлова С.И., Демикова Н.С.Наследствени синдроми и медицинско генетично консултиране: атлас-наръчник. - 3-то изд., доп. и преработен. - М .: Т-в научни публикации на KMK; Авторска академия, 2007. - 448 с.: 236 ил.

Назаренко С.А.Хромозомни вариации и човешко развитие. - Томск: Томско издателство държавен университет, 1993. -

200 s.

Прокофиева-Белговская А.А.Основи на човешката цитогенетика. - М.: Медицина, 1969. - 544 с.

Пузирев В.П., Степанов В.А.Патологична анатомия на човешкия геном. - Новосибирск: Наука, 1997. - 223 с.

Смирнов В.Г.Цитогенетика. - М.: Висше училище, 1991. - 247 с.

Идиограма на 2-рата човешка хромозома Втората човешка хромозома е една от 23-те човешки хромозоми и втората по големина, една от 22-те човешки автозоми. Хромозомата съдържа повече от 242 милиона базови двойки ... Wikipedia

Идиограма на 22-рата човешка хромозома 22-рата човешка хромозома е една от 23-те човешки хромозоми, една от 22-те автозоми и една от 5-те човешки акроцентрични хромозоми. Хромозомата съдържа около ... Wikipedia

Идиограма на 11-та човешка хромозома 11-та човешка хромозома е една от 23-те двойки човешки хромозоми. Хромозомата съдържа почти 139 милиона базови двойки ... Wikipedia

Идиограма на 21-вата човешка хромозома 21-вата човешка хромозома е една от 23-те човешки хромозоми (в хаплоидния набор), една от 22-те автозоми и една от 5-те човешки акроцентрични хромозоми. Хромозомата съдържа около 48 милиона базови двойки, които ... Wikipedia

Идиограма на 7-мата човешка хромозома 7-мата човешка хромозома е една от 23-те човешки хромозоми. Хромозомата съдържа повече от 158 милиона базови двойки, което е от 5 до 5,5% ... Wikipedia

Идиограма на 1-вата човешка хромозома Първата човешка хромозома е най-голямата от 23-те човешки хромозоми, една от 22-те човешки автозоми. Хромозомата съдържа около 248 милиона базови двойки ... Wikipedia

Идиограма на 3-та човешка хромозома 3-тата човешка хромозома е една от 23-те човешки хромозоми, една от 22-те човешки автозоми. Хромозомата съдържа почти 200 милиона базови двойки ... Wikipedia

Идиограма на 9-та човешка хромозома 9-та човешка хромозома е една от хромозомите на човешкия геном. Съдържа около 145 милиона базови двойки, съставляващи от 4% до 4,5% от общия клетъчен ДНК материал. Според различни oc ... Wikipedia

Идиограма на 13-та човешка хромозома 13-та човешка хромозома е една от 23-те човешки хромозоми. Хромозомата съдържа повече от 115 милиона базови двойки, което е от 3,5 до 4% от общия материал ... Wikipedia

Идиограма на 14-та човешка хромозома 14-та човешка хромозома е една от 23-те човешки хромозоми. Хромозомата съдържа приблизително 107 милиона базови двойки, което е от 3 до 3,5% от общия материал ... Wikipedia

Книги

• Теломерен ефект. Революционен подход към по-млад, по-здрав и дълъг живот, Елизабет Хелън Блекбърн, Елиса Епел. За какво е тази книга За да продължи животът, клетките на тялото трябва непрекъснато да се делят, създавайки точни копия на себе си - млади и пълни с енергия. Те от своя страна също започват да споделят. Така…

Описани са най-малко 27 случая на частична тризомия на късото рамо на хромозома 12, които са разделени на 3 групи: частична тризомия 12p (12pl2-pter), пълна "чиста" тризомия 12p и пълна тризомия 12p със съпътстваща тризомия и по протежение на проксималната част на дългото рамо на хромозома 12. Има клиничен синдром, който придружава както частичната, така и пълната тризомия 12p.

Почти винаги тризомията 12p се свързва с реципрочни транслокации в един от родителите, а в случаите на комбинация от тризомия 12p с частична тризомия 12q се отбелязва сегрегация, в други случаи сегрегацията е 2: 2. Сред описаните пациенти преобладават момчетата (16: 11).

Децата с тризомия 12p се раждат с нормално тегло, само в една трета от случаите теглото при раждане е под 3000 г. През неонаталния период се наблюдава хипотония и чести проблеми с храненето.

При деца високо, обикновено изпъкнало чело, по-рядко - накро- или брахицефалия, плоско "правоъгълно" лице, изпъкнали ("подути") бузи, високи широки вежди, хипертелогизъм, епикантус, палпебралните фисури обикновено са тесни, в някои случаи колобоми, аплазия на стромата на ириса. Гърбът на носа е широк, плосък, носът е къс, ноздрите са малки, обърнати напред. Горната устна е изпъкнала, филтърът е слабо изразен, долната устна е широка, обърната, небцето е високо (но цепнато небце е описано само при 2 деца), ъглите на устата са спуснати надолу, микрогения. При по-възрастни пациенти необичаен растеж на зъбите. Ушните миди са ниски, завъртени назад, къдрицата е прекомерно огъната, черупката е дълбока. Вратът е къс, с излишна кожа. При момчетата в 1/3 от случаите - крипторхизъм.

Ръцете и краката обикновено са широки и къси;

Тъй като гените на лактат дехидрогеназа B, trnose фосфат номерераза и 3-фосфат дехидрогеназа са локализирани в късото рамо на хромозома 12, нивата на тези ензими са повишени при пациенти с тризомия 12p.

Малформациите на вътрешните органи, очевидно, не могат да се считат за характерни за тризомия 12p, въпреки че са известни няколко описания на сърдечни дефекти и ректална атрезия. В случаите, когато 12q регионът е едновременно утроен, сърдечните дефекти и хидронефроза са чести клинични прояви.

Жизненоважната прогноза зависи от наличието на дефекти във вътрешните органи. В повечето случаи е благоприятно. По-големите деца обаче значително изостават в психомоторното развитие физическо развитиепочти не страда. Най-възрастният известен пациент с тризомия 12p е на 18 години.

Генетичният риск зависи от вида на тризомията; той е най-висок (14-29%) при частична тризомия 12p, е 5-10% при "чиста" пълна тризомия 12p и под 5% при сегрегация 3:1 в резултат на комбинация от пълна тризомия 12p с частична тризомия 12q.