На коя хромозома се намира генът за кистозна фиброза? Диагностика, симптоми и лечение на кистозна фиброза при възрастни и деца. Специфична терапия за различни видове мутации

Муковисцидозата се нарича още кистозна фиброза. Това е прогресивно генетично заболяване. Поради него възниква инфекция в белите дробове и в стомашно-чревния тракт.

Има ограничение на функцията на дихателните и стомашните органи. Хората с това заболяване имат дефектен ген, който причинява натрупване на слуз в дихателната система, панкреаса или други органи.

Причини и произход на кистозна фиброза

Слузта, която е в белите дробове улавя бактериите вътре и пречи на нормалното дишане. По този начин в тялото на здрав човек постоянно се образува инфекция, което води до увреждане на белите дробове, може да възникне дихателна недостатъчност. Ако слузът се намира в панкреаса, тогава той не позволява образуването храносмилателни ензимикоито разграждат храната в стомаха. Поради това няма усвояване на жизненоважни хранителни вещества от тялото.

Първите симптоми на заболяването са описани през четиридесетте години на ХХ век. От името следва, че "mukas" е гръцки корен, който означава "слуз", "вискозен" е лепило. Ако съберете две частици заедно, тогава болестта може да се преведе буквално като "секреция на слуз". Секретира се навън от различни секрети на тялото. Веществото има висок вискозитет.

Лекарите са установили, че кистозната фиброза е генетична. Болестта се наследява от родителите. Кистозната фиброза не е заразна, дори ако човек има вредни условия на труд и труден начин на живот, тогава няма да работи. Лекарите установиха, че болестта не е свързана с пола на човека. Кистозната фиброза може да се появи както при мъже, така и при жени.

Видът на предаване на болестта се счита за рецесивен, но не и за основен. Болестта е кодирана на генетично ниво. Ако само един от родителите има нездравословни гени, тогава най-вероятно детето ще бъде здраво. Според статистиката една четвърт от наследниците са здрави, а половината съдържат в тялото си гена за кистозна фиброза, но той се намира на хромозомно ниво.

Приблизително 6% от възрастното население на Земята в тялото има материала на този ген. Ако детето идва от родители, които имат изкривена хромозомна информация, тогава само в една четвърт от случаите болестта се предава на бебето. Този тип предаване на болестта се нарича рецесивен.

Заболяването не е свързано с пола на човека, тъй като материалът не е в половите гени. Всяка година се раждат равен брой болни момчета и момичета. Никакви допълнителни фактори не влияят на пола на човек. Няма значение как е протекла бременността, колко здрави са майката или бащата, какви са условията на живот. Това заболяване се предава само генетично. През деветдесетте имаше основните признаци на заболяването:

1. Лекарите са установили точно, че дефектният ген се намира на хромозома 7.
2. Поради мутацията настъпва нарушение на протеиновото вещество, поради което възниква вискозитетът на секрета, неговите химични и физични свойства се променят.
3. Все още не е напълно разбрано защо се появява мутация и как се фиксира генетично.

Заболяване на храносмилателните и дихателните органи

Ендокринните жлези са органи, които доставят на кръвта биологично функционални елементи, наречени хормони. Благодарение на тях се регулират физиологичните процеси. Болестите на ендокринните жлези са симптоми на кистозна фиброза. Органи в човешкото тяло, които са отговорни за производството на комуникация, следното:

Тези органи включват слюнчените жлези и панкреаса. Те са отговорни за производството на бронхиален секрет. При възрастни симптомите на кистозна фиброза са патологичната плътност на физиологично необходимия лигавичен слой. в лумена бронхиално дървообразува се гъста слуз. Поради това дихателните органи са изключени от жизнения процес. Тялото престава да получава необходимия кислород, поради което се образува ателектаза на белите дробове.

Поради кистозна фиброза в черния дроб се образува и изкривява мастен и протеинов слой, настъпва стагнация на жлъчката, в резултат на което пациентът страда от цироза на черния дроб. Заболяването муковисцидоза има друго име - това е кистозна фиброза.

Ако новородено дете има чревна непроходимост, тогава на първо място страдат червата. Това се дължи на подуване на субмукозния слой на червата. Заболяването почти винаги е придружено от други нарушения на стомашно-чревния тракт.

Симптоми на кистозна фиброза

Симптомите на заболяването се откриват в ранна детска възраст. Диагностика на кистозна фиброза ще помогне за идентифициране на решения, поведение ефективно лечение. Ако симптомите не бъдат открити рано в живота, те могат да се появят по-късно в живота. Как да разберете дали човек има кистозна фиброза:

Хронични форми

Заболяването има клинични типове, в зависимост от хода се разграничават чревни, атипични, мекониален илеус, бронхопулмонални, белодробни форми. Заболяването има генетична форма и е тясно свързано с ежедневните физиологични процеси, протичащи в организма. Обикновено клинични проявлениякистозна фиброза се диагностицира при новородено дете. Има случаи, когато заболяването е открито по време на вътрематочното развитие на плода. Мекониум илеус често се диагностицира при новородени.

Мекониумът се нарича оригинален изпражнения. Това са първите изхождания на новородено бебе. Ако детето е здраво, тогава изпражненията се отделят на първия ден. При заболяването задържането на изпражнения се свързва с липсата на панкреатичен ензим, наречен трипсин. Червата не образуват този елемент, в резултат на което изпражненията стагнират. Среща се в дебелото черво и цекума.

С прогресирането на заболяването се откриват симптоми:

1. Детето първо се оригва, а след това повръща.
2. Бебето има изразено подуване.
3. Бебето е неспокойно, често и много плаче.

При преглед лекарят може да забележи увеличен съдов модел на корема и при потупване се открива тимпанично ехо. Настроението на детето често се променя: първо е неспокойно, а след това летаргично. Няма необходимата физическа активност. Кожата е бледа и суха. Поради факта, че детето не освобождава изпражненията навреме, настъпва отравяне на тялото с продуктите на вътрешното разпадане. При слушане на сърцето се разкриват следните симптоми:

1. Перисталтичното движение на червата не се чува.
2. Дишането при новороденото е учестено.
3. Показва се синусова тахикардиясърца.

Ако новороденото е болно от кистозна фиброза, тогава той се диагностицира с подути бримки тънко черво, а също така рязко отслабва чревната част в долната част на корема. Поради факта, че детето е твърде малко, състоянието му бързо се влошава. Бебето може да има усложнение.

Възниква поради разкъсване на чревната стена. И също така възниква усложнение под формата на пневмония, при новородени се случва да бъде продължителна и в тежка форма.

Недостиг на въздух

Ако пациентът има белодробна форма на хода на заболяването, тогава той има бледа кожа, ниско тегло. Но в същото време човекът има добър апетит. Ако новороденото има заболяване, то още в първите дни от живота си развива кашлица, чиято интензивност непрекъснато се увеличава. Започват пристъпи, подобни на коклюш, които се наричат ​​реприза. Как се случва увреждането на белите дробове?

В белите дробове на пациента се образува слуз, която е отлична среда за развитие на микроорганизми, които могат да причинят пневмония. Впоследствие храчките стават гнойни и лигавици, от тях се отделят стрептококи, патогенни микроорганизми и стафилококи. Възпалението на белите дробове протича в сложна и тежка форма, обикновено поради провокирана муковисцидоза следните усложнения:

1. Пневмосклероза.
2. Абсцеси.
3. Сърдечна недостатъчност.
4. Пневмоторакс.
5. Белодробна недостатъчност.

Когато лекарят слуша белите дробове, се различават мокри хрипове. Звукът над белите дробове има кутийно "ехо". Кожата на пациента е бледа, докато кожата е суха.

При доброкачествен ход на заболяването признаците на заболяването се появяват само при възрастен. По това време тялото развива механизми за компенсация. Симптомите постепенно се увеличават хронична пневмонияи след това се диагностицира белодробна недостатъчност. Бронхитът постепенно се появява с прехода към пневмосклероза.

При кистозна фиброза горните дихателни пътища не остават без участие. В допълнение към заболяването започват да се образуват аденоиди, придатъци в синусите и растеж на носната лигавица. Може да се намери човек хроничен тонзилит. Болестта не остава незабелязана, външният вид на пациента се променя:

1. Горните и долните крайници са твърде тънки.
2. Телесното тегло постоянно намалява, въпреки добрия апетит.
3. На долните крайниципръстите образуват тъпанчета.
4. Гръден кошстава бъчвовидна.
5. В спокойно състояние човек има недостиг на въздух.
6. Кожата може да придобие синкав цвят.
7. Кожата е бледа.

В случай на заболяване изследването ще разкрие гъста слуз в лумена на малките бронхи. След това лекарите ще рентгеново изследване, където обикновено се диагностицира намаляване на клоните на малките бронхи.

Признаци на чревна форма

При здрав човек храносмилането е нормално поради освобождаването на секретните компоненти, необходими за този процес. При пациенти с кистозна фиброза се открива храносмилателна недостатъчност. Това се дължи на минималното производство на необходимите течности.

Симптомите на заболяването се появяват, когато детето спре да използва само кърма, диетата му става разнообразна. В този случай храносмилането на храната става по-трудно, храната не се движи през храносмилателния тракт. Освен това протичат активни гнилостни процеси.

Външно заболяването се проявява чрез подуване на корема и чести изпражнения. В същото време апетитът на детето не намалява, той консумира повече храна, отколкото здраво бебе. Но наддаването на тегло не се случва, докато мускулен тонуспонижена, кожата е нееластична и отпусната. Човек с кистозна фиброза отделя минимално количество слюнка, така че храната се измива с много течности. Сухата храна става много трудна за дъвчене. Панкреасът липсва правилната тайнаПоради това детето често се диагностицира със захарен диабет, пептична язвааномалии на стомаха и храносмилателния тракт.

Необходимите за живота вещества не се абсорбират от стомаха, така че тялото чувства липса на витамини. Пациентът може да развие хиповитаминоза. При кърмачета, поради липса на протеини в плазмата, се наблюдава подуване. Черният дроб също страда, открива се голямо натрупване на жлъчка, което води до образуване на холестаза. Външно това заболяване се характеризира с увеличаване на размера на черния дроб, сухота на кожата, кожата придобива жълтеникав оттенък.

Смесен тип заболяване

Тази форма се нарежда сред най-сложните видове. Още от първите дни новороденото развива признаци на чревни и белодробна форма на кистозна фиброза:

Смесените форми на заболяването са пряко свързани с възрастта на пациента. От това заболяване имат по-изразен характер и злокачествено заболяване. Колкото по-малко е детето, толкова по-лоша е прогнозата за облекчаване на признаците на заболяването.

Диагноза и история

Ако пациентът има намаляване на теглото, тогава заболяването се характеризира с хипертрофия. Обикновено има изоставане на пациента във физическото развитие. Също така се отбелязват заболявания на бронхите, синусите, белите дробове и се формира дихателна недостатъчност. Често срещан симптом на кистозната фиброза е панкреатитът и диспептичните оплаквания. За точно идентифициране на заболяването се извършват лабораторни и клинични изследвания. Те включват:

Първият тест, който се прави, е потният тест. Приема се трикратно, събирането на течност се извършва след провокативна електрофореза. За установяване на химотрипсин в изпражненията се правят копрологични изследвания. Ако се открие панкреатична недостатъчност, тогава анализът ще даде резултат от повече от 25 mol на ден. Намирането на химотрипсин се определя с помощта на различни тестове.

Най-точният метод за определяне на заболяването е ДНК диагностика. Сега той се използва широко от лекарите, но този метод има няколко съществени недостатъка: В слабо населените региони методът обикновено не е достъпен. ДНК диагностиката е скъпа. Лекарите използват и перинатална диагностика. За разкриване на анамнезата се взема амниотична течност. Анализът е възможен след 20 седмици. Грешката на резултата варира в рамките на не повече от 4%.

Терапевтични мерки

Всички действия за лечение на заболяването са симптоматични. Лечението на кистозна фиброза е насочено към подобряване на състоянието на пациента. Основното в терапията е възстановяването на хранителните вещества в стомашно-чревния тракт. Пациентите имат лошо храносмилане, така че диетата им трябва да бъде по-обогатена и наситена с 30% повече от обичайната диета на здрав човек.

Правилното хранене

Основната диета е консумацията на необходимото количество протеин. Пациентът трябва да влезе без провалвключете в диетата месни продукти, яйца, риба и извара. В този случай трябва да намалите до минимум консумацията на мазни храни. Забранява се яденето на говеждо и свинско месо, тъй като месото има огнеупорни мазнини. недостатък мастни киселиникомпенсира се от използването на полиненаситени мастни съединения. За разграждането на тези елементи не са необходими панкреатичен сок и липаза. Обикновено именно в тези вещества тялото на пациента има дефицит.

Лекарите препоръчват минимизирайте приема на лактоза и въглехидрати. Анализите установяват какъв вид липса на захароза има пациентът. Лактозата се класифицира като млечна захар, която се съдържа в млечните продукти. AT панкреатичен сокустановено е, че пациентът има дефицит на ензим, който е отговорен за разграждането на храната. Следователно млечните продукти ще доведат до лошо храносмилане.

През лятото изпотяването се увеличава при човек, съответно има дефицит на натриев хлорид в организма. Дефицитът му се компенсира чрез добавяне на веществото към храната. Човек с кистозна фиброза трябва да има много течности в ежедневната си диета, както и храни, които включват витамини от всички групи и полезни вещества. Необходимо е да използвате масло в необходимото количество. Менюто трябва да включва и плодове и зеленчуци.

Поради нарушения в храносмилателния процес се предписват ензимни лекарства, основата на които е панкреатин. Дозата на лекарствата се определя въз основа на количеството изпражнения и определянето на неутрална мазнина в изпражненията.

Лечение на белодробни патологии

За борба с болестта на пациента се предписват муколитици. Това са специални елементи, които омекотяват бронхиалната храчка. Лечението трябва да се провежда през целия живот на пациента. Състои се не само в употребата на лекарства, но и при извършване на физически процедури:

Бронхоскопията е специално събитие, което ви позволява ефективно да се справите с кистозната фиброза. Бронхиалното дърво се промива с физиологичен разтвор или муколитици. Ако пациентът има респираторни заболявания, пневмония или бронхиален среден отит, тогава за лечение ще са необходими антибактериални лекарства. Основният симптом е лошо храносмилане. Следователно антибиотиците се прилагат перорално чрез аерозол или инжекция.

Трансплантацията на бял дроб се счита за основна терапевтична мярка. то голяма операция, въпросът за провеждане на събитие възниква в случай, че терапията е изчерпала възможностите си. За да се подобри качеството на живот на пациента, ще трябва да бъдат трансплантирани и двата бели дроба.

Тази процедура ще помогне, ако други органи в тялото не са засегнати от болестта. В противен случай сериозната намеса няма да доведе до очаквания ефект.

Определение на прогнозата

Муковисцидозата е едно от най-сложните заболявания. Симптомите и видовете на заболяването са много разнообразни. Муковисцидозата се влияе от различни фактори, сред които възрастта е основната. Болестта засяга живота на човека до неговата смърт. При лечението на заболяването е постигнат напредък, но прогнозата все още се счита за неблагоприятна. Повече от половината от случаите на кистозна фиброза са фатални. И също така продължителността на живота е кратка - от 20 до 40 години. AT западни странипри правилно лечение пациентите живеят средно до 50 години.

Лечението на кистозна фиброза е много трудно начинание. Основната задача на лекарите е да спрат развитието и прогресирането на болестта. Процесът на лечение е само симптоматичен. Активната профилактика може да удължи живота на пациента. За да предотвратите прогресирането на кистозна фиброза, следните действия:

Невъзможно е разпространението на патогенни бактерии през бронхите. В тях често се открива гъста слуз, така че бронхите трябва да бъдат изчистени от вредни натрупвания. Лечението трябва да се провежда не само по време на атаки, но и в пасивния ход на заболяването. При хронични и остри процеси се използват следните лекарства:

Жените, които страдат от кистозна фиброза, забременяват изключително трудно. По време на бременността плодът може да претърпи редица усложнения, това е опасност за детето и самата майка. Сега болестта муковисцидоза не е напълно разбрана, но има много методи за борба, които могат да удължат живота на пациенти със сложна диагноза.

кистозна фиброза познат като наследствено заболяване, характеризиращ се със системно увреждане на екзокринните жлези, причиняващо нарушение на дихателната система в комбинация със заболяване на храносмилателната система.

Клиничната картина на кистозната фиброза е описана за първи път от G. Fanconi и др., през 1936 г. S. Farber (1944) обръща внимание на значението на повишения вискозитет на слузта, секретирана от лигавичните жлези на различни органи, като един от основните фактори в патогенезата на заболяването. През 1953 г. P. di Sant-Agnese установи увеличение на концентрацията на електролити (Na и C1) в потта при пациенти с кистозна фиброза 2-5 пъти спрямо нормата. По-късно беше открита промяна в електролитния състав на секрецията на слюнчените и слъзните жлези, което потвърди идеята за кистозна фиброза като системно увреждане на екзокринните жлези. относножлези.

Заболяването е генетично - автозомно рецесивен тип.

Патогенеза (какво се случва?) по време на кистозна фиброза:

Проявите на заболяването са свързани със секрецията на повишен вискозитет от някои екзокринни жлези. Трудностите при евакуацията му водят до запушване отделителни каналижлезисти органи, лигавични жлези на бронхиалното дърво и стомашно-чревния тракт. В резултат настъпват вторични промени в панкреаса, белите дробове, черния дроб и червата (обструктивно-възпалителни процеси и ензимни нарушения). Развитието на възпаление и фиброза води до вторична органна недостатъчност. В тайната на бронхиалните жлези се разкрива повишено съдържаниефосфор и намаляване на концентрацията на натрий и калий, което може да доведе до повишаване на вискозитета на слузта.

Симптоми на кистозна фиброза:

Прието е да се разграничават четири клинични формикистозна фиброза:

мекониум илеус - 5-10%, чревна форма - 5%, брохопулмонална форма - 15-20%, смесена белодробно-чревна - 65-75%.

мекониум илеусхарактеризиращ се с появата в първите дни от живота на признаци на висока чревна обструкция (повръщане с примес на жлъчка, нарастваща ексикоза и токсикоза, подуване на корема, липса на отделяне на мекониум). При скъсано или перфорирано чревна стенавъзниква мекониум перитонит.

чревна формасе проявява след прехвърлянето на детето в изкуствено храненепризнаци на нарушена ензимна активност на панкреаса. Развиват се стеаторея, дистрофия, хипоавитаминоза. Гнилостните процеси в червата водят до подуване на корема и появата на обилни вонящи изпражнения. Често се наблюдава коремна болка. В изпражненията се определя неутрална мазнина. В 9-22% от случаите се развива билиарна цироза. Често заболяването се усложнява от пролапс на ректума.

При бронхопулмонална форма признаците на поражение излизат на преден план дихателен апараткоито обикновено се появяват през 1-вата или 2-рата година от живота. Повтарящите се бронхити и пневмонии, по-често двустранни, полисегментни с развитието на ателектаза и пневмосклероза, имат продължителен курс. Кашлица обсесивна, болезнена, пароксизмална (подобна на магарешка кашлица). Храчките са мукопурулентни и гнойни, вискозни, понякога трудно. В тежки случаи е възможно белодробно кървене.

В белите дробове постоянно се чуват малки и средни мехурчета. Често има синдром на бронхиална обструкция, понякога поради бронхоспазъм (астматичен вариант). При обостряне на процеса се наблюдава повишаване на температурата до 38 ° C, кашлица и задух се увеличават.

Очевидно проявите на респираторна алергия са възможни само при намаляване на инфекцията в бронхопулмоналната система, което определя по-благоприятен курс. Бронхограмите често разкриват бронхиектазии, локализирани както в долните, така и в горните дялове на двата бели дроба.

Жени с кистозна фиброза, които се женят. могат да имат деца, въпреки че по време на раждането може да се развие белодробна недостатъчност. Мъжете са бездетни. Когато хомозиготен пациент се омъжи за здрав мъж, всички деца са носители на гена за кистозна фиброза. Когато хомозиготен пациент е женен за практически здрав хетерозиготен носител на гена, 50% от децата са здрави носители на гена. и 50% са болни.

През последните десетилетия се наблюдава значително увеличение на броя на наблюденията кистозна фиброза при юноши и възрастни, което се обяснява, първо, с подобряването на диагностиката и медицинските грижи за болни деца, което значително увеличи продължителността на живота на такива пациенти, и второ, с интереса, възникнал сред терапевтите към това заболяване.

При юноши и възрастни трябва да се изключи кистозна фиброза, ако:

1) развитието на хронично дифузно възпаление в бронхопулмоналната система (често с детство); 2) пароксизмална кашлица с вискозни храчки, които трудно се отделят;

3) наличието на такива обективни признаци като инфантилна физика, изразен дефицит на телесно тегло, деформация на трудна клетка и нокътни фалангипръсти, заоблено подпухнало лице, увреждане на параназалните синуси на носа;

4) комбинация от увреждане на дихателната система с пептична язва, хроничен гастрит, епизоди на коремна болка с неясна етиология, симптоми на недостатъчност на екзокринната функция на панкреаса, ювенилен диабет, труден за лечение, чревна обструкция;

5) обременена фамилна анамнеза (особено ако има случаи на кистозна фиброза в това семейство).

Кистозната фиброза при възрастни протича бавно, но с упорито прогресиращи респираторни нарушения. Характерна е болезнена спазматична кашлица с гъста и вискозна трудно отделима храчка. Белодробните лезии протичат според вида на хроничен обструктивен бронхит, бронхиектазии и евентуално хемоптиза. Известно е, че при възрастни, страдащи от хроничен обструктивен емфизем, нивото на хлориди в потта е повишено и клинична картинаприлича на изтрита форма на кистозна фиброза.

За диагностика на муковисцидоза - молекулярна диагностика. Изследване на CFTR гена

кистозна фиброза
(Съвременни постижения и актуални проблеми)

Автори – служители Руски центърКистозна фиброза:
Капранов Н.И., Каширская Н.Ю., Шерман В.Д., Воронкова А.Ю.,
Шабалова Л.А., Никонова В.С., Кусова З.А., Пухалски А.Л., Шмарина Г.В.
Под редакцията на Капранов Н.И. и Каширская Н.Ю

истински насокипредназначени за педиатри, лекари общ профили други здравни специалисти, които диагностицират и лекуват кистозна фиброза. При съставянето им основното внимание беше обърнато на методите на лечение, налични във всяка страна. Терапии, които изискват най модерни технологиии голям финансови разходи, както и лечения, които не са преминали етапа на експериментални изследвания, са представени възможно най-кратко.

Откъс от книгата: раздел ГЕНЕТИКА

Кистозната фиброза се унаследява по автозомно-рецесивен начин. Тъй като и двамата родители са хетерозиготни за анормалния CFTR ген и следователно са само негови носители, вероятността да се роди дете с CF е 25% (фиг. 1). При всяка следваща бременност този рисков индикатор остава същият: „рискът няма памет“.
унаследяване на кистозна фиброза Клиничните прояви на CF се развиват само при хомозиготи за анормалния CFTR ген; неговите носители обикновено не показват типични симптоми на заболяването.
Генът CFTR е изолиран през 1989 г. Той съдържа 27 екзона, обхваща 250 000 базови двойки и се намира в средата на дългото рамо на хромозома 7. Към днешна дата са идентифицирани повече от 1200 генни мутации, които са отговорни за развитието на симптомите на CF. Проведени през 1999-2000 г. многоцентрови изследвания с участието на руски учени (Н. И. Капранов, Е. К. Гинтер, В. С. Баранов) обхващат 17 страни от Централна и Източна Европа, включително Русия. В резултат на тези проучвания е предложен списък от 33 често срещани мутации, специфични за тези страни. Сред тях най-честа е мутацията DF508, втората по честота е CFTR dele 2.3 (21kb). Честотата на 6 мутации (N1303K, G542X, W1282X, 3849+10kbC®T, 2143delT, 2184insA) е повече от 1%. Открити са приблизително 75% от всички CF алели на руски пациенти с CF (Таблица 2).

Таблица 2. Относителни честоти на мутации в гена CFTR при пациенти с кистозна фиброза в Русия (N.V. Петрова, 2004)

* - брой изследвани MB хромозоми без F508del мутация

Напредъкът в изследването на генетиката на кистозната фиброза е важен не само по отношение на генната терапия, но и възможността за нейната първична превенция (предотвратяване на раждането на пациент с CF). Ефективната пренатална ДНК диагностика на CF се извършва в Москва, Санкт Петербург, Уфа, Томск. В допълнение, ДНК изследването помага при диференциалната диагноза на сложните форми на CF. Научните изследвания са насочени към изучаване на корелацията между генотипа и фенотипа. Редица изследвания показват, че най-тежката и ранна проява се наблюдава при пациенти, хомозиготни за DF508 (средната честота на които в Русия е 53%, а в Москва - 41%). Пациентите, хомозиготни за липсата на DF508, се характеризират с най-голям клиничен полиморфизъм, т.е. наред с тежки форми, ранна проява и ранен неблагоприятен изход, се наблюдават относително благоприятни форми на заболяването, диагностицирани при по-големи деца и юноши.

Мутациите на CFTR гена в хомозиготно състояние водят до нарушен протеинов синтез, който образува хлориден канал в мембраните на епителните клетки, през който пасивно се транспортират хлоридни йони. Този протеин се нарича регулатор на трансмембранната проводимост на муковисцидозата.

Мутациите в CFTR гена трябва да бъдат разделени на класове в зависимост от вида и тежестта на първичния увреждащ ефект (Таблици 3-4). Това трябва да се има предвид при разработването на най-новите терапевтични технологии, насочени към „спиране“ на патофизиологичния процес при CF в ранен стадий: инхалаторните аминогликозиди се използват за клас I мутации, фенилбутират и циклопентинексантин - клас II, генестин - клас III и др. Повече за тези нови подходи за патогенетична корекция на основния дефект при CF ще бъдат обсъдени по-долу.

Таблица 3. Класове мутации в CFTR гена. Разделението на класове отразява известни или предполагаеми биосинтетични и функционални последствия (според Kerem B.S., Kerem E., 1996; Tsui L.C., 1992; Welsh M.J., Smith A.E., 1993; Witt H., 2003; Rowntree R.K., Harris A., 2003; Mishra A. и др., 2005].

Таблица 4. Класификация на мутациите на CFTR според тежестта на фенотипната проява (Kerem, 1996)

Кистозната фиброза се счита за типично моногенно, автозомно-рецесивно генетично заболяване. Според Международния консорциум по кистозна фиброза, увредената функция на панкреаса при пациенти с CF е тясно свързана с CFTR генотипа. Още преди клонирането на CFTR гена беше установено, че запазването на функцията на панкреаса е свързано със специфични хаплотипове на полиморфизми, свързани с болестния ген при пациенти с муковисцидоза.

Въпреки интензивните проучвания на връзката между генотипа и фенотипа при CF, вероятно поради разнообразието от мутации в CFTR гена, не е установена ясна връзка между генотипа и други клинични прояви (бронхопулмонални лезии, чернодробни лезии).

Липсата на пряка връзка между мутациите в гена CFTR и други клинични прояви на заболяването предполага, че комбинация от други фактори (различни от гена CFTR) може да повлияе на клиничната картина на заболяването [Petrova N.V. , 2009; Тимковская Е.Е., Петрова Н.В., Каширская Н.Ю. и др., 2008].

Понастоящем се извършват интензивни търсения на кандидат-гени, които променят природата и степента на увреждане на редица жизненоважни важни органии преди всичко бронхопулмоналната система. Най-голям интерес представляват: маноза-свързващ лектин (MBL), фактор на туморна некроза (TNF-a), клас на хистосъвместимост II (HLA-клас II), азотен оксид синтаза тип I (азотен оксид синтаза тип I), β-дефензини (β -дефензини), трансформиращ растежен фактор β1 (TGF β1), свързани с повърхностно активното вещество протеини A и D (свързани с повърхностно активното вещество протеини A и D), α1-антитрипсин (AT-α1). Смята се, че модулиращият локус на хромозома 19q13 (CFM1) (мекониум илеус), Ca2+-активиран калиев проводящ канал (KCNN4), маноза-свързващ лектин (MBL), AT-α1 са отговорни за патологията на стомашно-чревния тракт. Редица автори смятат, че рискът от развитие на чернодробно увреждане при пациенти с муковисцидоза може да зависи от наличието на: алел DQw6 на главните гени на комплекса за хистосъвместимост, маноза-свързващ лектин (MBL2), Z и S мутации на гена на протеазния инхибитор ( A1AT) и др. В изследване на Петрова Н. AT. беше показано, че полиморфизмите и мутациите на гените eNOS, MBL2 и HFE1 са свързани с тежестта на патологичния процес при CF както в бронхопулмоналната система, така и в храносмилателната система, поне при руски пациенти, хомозиготни за мутацията F508del, и в HFE-1 ген и с по-висока преживяемост [Petrova N.V., 2009; Тимковская Е.Е., Петрова Н.В., Каширская Н.Ю. и др., 2008].

Напредъкът в изследването на генетиката на CF е важен не само по отношение на генната терапия, но и възможността за нейната първична профилактика (предотвратяване на раждането на пациент с CF).

Наследствените белодробни заболявания не са редки заболявания, като сред изследваните заболявания по честота и значимост първо място заема муковисцидозата.

Кистозната фиброза (муковисцидоза) е често срещано моногенно заболяване, причинено от мутация на гена CFTR (трансмембранен регулатор на кистозна фиброза), характеризиращо се с увреждане на екзокринните жлези на жизненоважни органи и системи и обикновено с тежко протичане и прогноза. Характерна особеност на кистозната фиброза е увеличаването на вискозитета на секрецията на жлезите, образуващи слуз. Поражението на жлезите, които не образуват слуз, играе по-малка роля и се изразява в значително увеличаване на секрецията на натриеви и хлорни йони от тях.

Доскоро муковисцидозата беше педиатричен проблем, тъй като пациентите умираха в ранна детска възраст. Благодарение на подобрените методи на лечение, броят на пациентите с кистозна фиброза, оцелели до 16 или повече години, в последните годиниувеличена.

Разпространението на кистозната фиброза сред новородените според СЗО е от 1:1500 до 1:15000. Всяка година в Москва се раждат 10 пациенти с муковисцидоза, в Санкт Петербург - 3-4.

Етиология и патогенеза. Дефектният ген за кистозна фиброза е широко разпространен, като един от 25 северноевропейци е хетерозиготен носител на мутантния ген.

Кистозната фиброза е свързана с мутация в ген, разположен на дългото рамо на хромозома 7; идентифициран през 1989 г. Генът се съдържа в много малки количества в епителните клетки и представлява мембранен канал за активен транспорт на хлоридни йони.

Основата на заболяването е нарушение на солния метаболизъм на епителните клетки на всички екзокринни жлези на тялото. Увеличаването на концентрацията на натриеви и хлоридни йони в секрецията на потните жлези ("лот тест"), отбелязано още през 1952 г., все още остава важен диагностичен признак на заболяването. Най-честата мутация (открита в 70-80% от всички случаи) е наречена delF508. Като доминираща, тази мутация значително варира по честота в различните изследвани популации. В допълнение към delF508, други мутации са открити в CFTR гена (повече от 1000 до 2004 г.). Различните мутации синтезират различно количество протеин или протеиновият продукт на даден ген се различава по функционални характеристики, което се отразява на клиничната картина на заболяването. Установено е, че при хомозиготно носителство на delF508 заболяването протича тежко и се отбелязва недостатъчност на екзокринната активност на панкреаса. Когато delF508 се комбинира с "меки" мутации, протичането на кистозна фиброза може да бъде по-леко. Молекулярно-генетичният анализ е необходим както за прогнозата на заболяването, така и за пренаталната диагностика.

Патогенезата на кистозната фиброза се обяснява с функционалната непълноценност на хлоридните канали. Нарушаването на транспорта на хлорни йони води до промяна в пропускливостта на мембраната за водни молекули и в резултат на това дехидратация - удебеляване на освободената тайна. Тъй като значително количество CFTR се намира в панкреаса и субмукозните жлези на бронхиалното дърво, дихателната и храносмилателната системи страдат повече. Вискозна тайна запушва малкия дихателен тракт, който се усложнява от субателектаза и лобуларна ателектаза. Прехвърлените вирусни и вирусно-бактериални инфекции при деца с драматично променен мукоцилиарен клирънс водят до тежка пневмония, рецидивиращ бронхит, повтаряща се пневмония и образуване на хронични възпалителен процесв белите дробове с прогресираща обструкция. Вискозен секрет в панкреаса причинява неговата кистозна фиброзна дегенерация и постоянно намаляване на екзокринната функция. Поражението на други системи и органи при кистозна фиброза също е свързано с промени във вискозитета на секрета (пансинузит, увреждане на слюнчените жлези, запушване на семепровода при мъжете, удебеляване на жлъчката). В същото време се наблюдава повишаване на концентрацията на натриеви и хлорни йони в потната течност без никакво патологични променив потните жлези.

Симптоми на кистозна фиброза. Клиничните признаци на белодробно увреждане най-често се появяват през първите години от живота на детето. Ранното начало на белодробни прояви, наличието в анамнезата на пациенти с информация за мекониум илеус в неонаталния период, бавно физическо развитие, честа диария, непоносимост към мазни храни трябва да се считат за доста характерни признаци на кистозна фиброза.

Диагностичната стойност е задълбочено изясняване на семейната история: индикации за присъствието сред роднините на пациента на лица, които са били болни или починали в ранна детска възраст от чревна непроходимост или персистираща диария, както и от респираторни заболявания. За анамнезата на пациентите са типични повторни, тежки и трудни за лечение бронхити, както и продължителна пневмония.

характерно оплакванее болезнена пароксизмална кашлица с вискозни, трудни за отхрачване храчки, задух при умерено физическо натоварване или в покой.

До 86% от пациентите имат оплаквания, свързани с увреждане на храносмилателната система. Намаляването или липсата на липаза, трипсин и амилаза в панкреатичния сок води до нарушаване на процесите на храносмилане и усвояване, което се проявява под формата на постоянна диария с добър апетит на пациента, редуване на диария и запек, a доста типична форма на изхождане (вискозни, лепкави, мастни изпражнения). Наличието на голямо количество неутрална мазнина и намаляването на съдържанието на еластаза в изпражненията потвърждава диагнозата екзокринна панкреатична недостатъчност. Нарушаването на активността на червата може да доведе до пролапс на ректума, образуване на фекална маса, копростаза. Често има лезии на стомаха, дванадесетопръстника, черния дроб.

Почти 60% от пациентите се оплакват от хронична хрема, свързана с полипоза и възпаление в параназалните синуси.

Много пациенти отбелязват постоянна обща слабост, припадък при прегряване, склонност към хипотония.

При младите мъже се наблюдава намаляване на сексуалната функция и в много случаи стерилитет, свързан с нарушена подвижност на сперматозоидите.

Нарушение на сексуалната функция при момичета под формата на разстройство менструален цикъли намалена плодовитост рядко се наблюдават.

При изследване на пациенти с умерено и тежко протичане се обръща внимание на бледността на кожата, умерената или тежка цианоза на видимите лигавици. Гръдният кош е с увеличен сагитален размер - "бъчвовиден". Често разкриват деформация на нокътните фаланги под формата на " палки за барабани“ („Пръстите на Хипократ“).

При физически преглед могат да се определят признаци на повишено пълнене на белите дробове с въздух. Чуват се твърдо и в долните части често отслабено дишане, разпръснати сухи хрипове, влажни средни и фини мехурчета, особено изразени по време на обостряне.

Като цяло клиничната картина се характеризира с полиморфизъм, представен от индивидуални симптоми при хора с лек ход на заболяването и значителен брой изразени признаци при пациенти с тежко протичане.

Протичането на заболяването се характеризира с периодични обостряния и ремисии.

При лек ход на кистозна фиброза, екзацербациите се наблюдават не повече от веднъж годишно, а по време на периоди на ремисия клиничните прояви не са изразени и работоспособността на пациентите се запазва.

При курс на умерена тежест, екзацербациите се появяват 2-3 пъти годишно и могат да продължат до 2 месеца или повече. Двигателната активност и работоспособността са нарушени дори по време на периоди на ремисия.

При тежкия ход на заболяването обострянията следват едно след друго и практически не се наблюдават ремисии. Пациентите страдат от тежки дихателна недостатъчност. Телесното тегло прогресивно намалява. Пациентите са инвалиди.

Усложненията на дихателната система включват спонтанен пневмоторакс, хемоптиза и белодробен кръвоизлив. Често се развива Cor pulmonale.

Класификация. Лезиите на дихателната система при кистозна фиброза се наблюдават в 100% от случаите. Има следните форми на патология.

1. Белодробни - 15-20% (без клинични прояви на увреждане на други органи и системи).

2. Смесени - 75-80%:
а) с първично увреждане на дихателната система;
б) с първична лезия на други органи.

3. Чревни - 5%.

В зависимост от характеристиките на курса се разграничават следните форми на заболяването:
- лесно;
- умерено;
- тежък.

При диагнозата е необходимо да се посочи фазата на заболяването:
- екзацербация;
- ремисия.

Диагностика. За окончателна проверка и диференциална диагнозакистозна фиброза, е необходимо да се извърши потен тест, молекулярна диагностика, изследване на разликата в назалните потенциали, редица лабораторни параметри, рентгенови и ендоскопски изследвания.

Природата на микробната флора е уникална. Основна роля в етиологията инфекциозен процесВ белите дробове играят Staphylococcus aureus, Haemophilus influenzae и Pseudomonas aeruginosa. Освен това последният се присъединява по-късно, което показва неблагоприятна прогноза.

Рентгеновата картина като цяло не е много характерна и до голяма степен зависи от тежестта и фазата на хода на заболяването, както и от възрастта на пациентите. Различните лезии, наблюдавани на рентгенови снимки, могат да бъдат групирани в синдроми:

Синдром на увреждане на интерстициалната тъкан на белите дробове (увеличаване, тежест, ретикулация, клетъчност на белодробния модел);

Синдром на нарушена бронхиална проходимост (повишена прозрачност на белодробната тъкан, ниско положение на диафрагмата, увеличаване на предно-задния размер на гръдния кош);

Синдром на алвеоларно пълнене (инфилтрация, алвеоларен оток);

Синдром на белодробна пчелна пита (едромрежеста деформация на белодробния модел с образуване на тънкостенни кухини с диаметър 0,3-1,0 cm).

Белодробната вентилация при пациенти с кистозна фиброза е значително нарушена. Тези пациенти често имат обструктивни вентилационни нарушения. С развитието на заболяването промените стават смесени, но с преобладаване на изразени и остри обструктивни. При пациенти с кистозна фиброза изразените нарушения на вентилацията и перфузията водят до развитие на хронична хипоксемия, а при по-нататъшно прогресиране на процеса - до хиперкапния и поява на респираторна ацидоза.

Изключително голямо значениев диагностиката тази болестима изследване на потните електролити, което се извършва по метода на Гибсън-Кук с помощта на анализатори на потта. Съдържанието в потта на хлорни йони над 60 mmol / l и натрий над 70 mmol / l се счита за абсолютно доказателство за кистозна фиброза.

В момента се използват следните методи за молекулярна диагностика:
- директен, базиран на идентифициране на мутации;
- индиректен - чрез анализ на полиморфизъм на дължината на рестрикционни фрагменти (RFLP анализ).

Диференциална диагноза на кистозна фиброзаизвършва се с хроничен бронхит, бронхиална астма, бронхиектазии, белодробен емфизем, дисеминирани процеси и някои вродени заболявания(синдром на Уилямс-Кембъл). Абсолютно надежден критерий, който не се среща при нито едно от изброените заболявания, е положителният лот тест и определянето на гена за кистозна фиброза.

Структура и примери за диагностика:

1. Кистозна фиброза, предимно белодробна форма, умерено протичане. Вторичен хроничен гноен обструктивен бронхит, бронхиектазии вдясно в базалната пирамида, фаза на обостряне. ДН-2.

2. Муковисцидоза, смесена форма, тежко протичане. Вторичен хроничен обструктивен бронхит в острата фаза. Значителни нарушения на бронхиалната проходимост, DN-2, умерена хипоксемия. Хроничен панкреатит, екзокринна панкреатична недостатъчност. Усложнение: билиарна цироза на черния дроб II стадий.

Лечение на кистозна фиброза. При лечението на кистозна фиброза трябва да се разграничат три направления:
- потискане на инфекциозния процес в бронхите и белите дробове;
- възстановяване на въздухопроводната и очистителна функция на бронхиалното дърво;
- корекция на ензимната недостатъчност на панкреаса и диетична терапия.

Лечението трябва да бъде строго индивидуално, адекватно и постоянно.

Основно лечение. В борбата с инфекцията респираторен трактсе фокусира върху антибактериални лекарстванасочени към причинно значимата микрофлора на бронхиалния секрет. Предпочитание се дава на антипсевдомонални лактами, флуорохинолони и аминогликозиди. Един от най обещаващи груписа флуорохинолони. Тези лекарства имат висока биоактивност и бионаличност, проникват добре в храчките.

От групата на лактамните антибиотици се използват имепенем, азлоцилин, пиперацилин и цефалоспорини от 4 поколение. Не са загубили значението си и аминогликозидите - тобрамицин и гентамицин. Тобрамицин се препоръчва да се прилага инхалаторно поради високата му токсичност. Продължителност на курса антибиотична терапияобикновено е 2-3 седмици. По време на екзацербации се използват комбинации от няколко лекарства под контрола на чувствителността на микрофлората.

За прочистване на бронхите от вискозен секрет при пациенти с кистозна фиброза се използва цял набор от мерки, включително инхалация на муколитици: пулмозим, N-ацетилцистеин (флуимуцил, ACC), амброксол и специални физиотерапевтични техники. Когато муколитиците се приемат перорално, се отбелязва добър ефект при пациенти с проява на чревна непроходимост. Специално място в комплекса от мерки за възстановяване на дренажната функция на бронхите заема дихателната кинезитерапия, която включва постурален и автогенен дренаж, ръчна перкусия и упражнения с помощта на техниката на принудително издишване. Много внимание се обръща на специални устройства - PEP маска и флатер, които позволяват издишване със съпротива, което помага за отхвърляне на секрета и отваря достъп на въздух до предварително запушени области на белите дробове, като по този начин увеличава броя на функциониращите алвеоли . Мерките за подобряване на дренажната функция на бронхите трябва да се извършват редовно, ежедневно и постоянно. Комплексът от терапевтични упражнения включва класове физиотерапияи спорт, който спомага за повишаване на издръжливостта и устойчивостта на тялото, подобрява координацията на движенията. При юношите стойката е добре коригирана по време на тези класове.

Важно направление в лечението на кистозната фиброза е корекцията на нарушенията на храносмилателната система, които присъстват при 75% от пациентите. Заместителната терапия с Креон и панцитрат включва прием на такъв брой капсули по време на всяко хранене (от 1 до 15-20 в тежки случаи), за да се осигури пълна компенсация на малабсорбцията. Критерият за достатъчност е нормализирането на изпражненията, липсата на метеоризъм и коремна болка, увеличаване на телесното тегло. На фона на приема на тези лекарства се препоръчва висококалорична храна, със съдържание на протеин най-малко 2,5-3,0 g / kg и осигуряваща 80-130 kcal / kg на ден. Диетата трябва да включва храни, съдържащи мазнини - свинско месо, тлъста риба, масло, сметана и др. Предвид липсата на мастноразтворими витамини и микроелементи се препоръчва да се приемат като допълнение към основната диета.

Амбулаторно и стационарно лечение. В момента се дава приоритет на амбулаторното лечение на пациенти с муковисцидоза, тъй като се създава възможност за разделяне на пациентите, което елиминира кръстосаната инфекция. Задължителната хоспитализация се препоръчва само при активиране на възпалителния процес с увеличаване на интоксикацията и дихателна недостатъчност, рязко влошаване на сърдечно-белодробната функция, остри усложнения като спонтанен пневмоторакс или белодробен кръвоизлив, както и при комплексни диагностични изследвания. Принципите и подходите за лечение в болница остават същите като при лечението на пациенти на амбулаторна база, но тук се предпочитат парентералните методи за приложение на антибиотици.

Ефективността на лечението се определя от подобряване на общото състояние, наддаване на тегло, подобряване на функцията външно дишане, намаляване на броя на екзацербациите годишно. Горните критерии за подобрение не са основание за прекъсване на терапевтичните мерки при пациенти с муковисцидоза, които трябва да се провеждат непрекъснато.

Повече за терапията в статията Лечение на кистозна фиброза

Резултати от заболяването и прогноза. Прогнозата за кистозна фиброза остава много сериозна. Счита се за по-благоприятно в случаите на късна проява на признаците на заболяването и, разбира се, с неговите „изтрити“, благоприятно текущи форми. Ранната диагностика и навременното комплексно лечение в много случаи могат да предотвратят бързото прогресиране на заболяването и значително да удължат живота на пациентите.

Предотвратяването на кистозна фиброза е доста трудна задача. Първичната профилактика може да се проведе в няколко посоки: широко разпространение на знания за това заболяване сред здравните работници, хората, работещи с деца и юноши, младите хора, които ще се женят. Ранната пренатална диагностика на кистозна фиброза в плода, извършена при бременни жени с обременена история, позволява да се предотврати раждането на болно дете чрез навременно прекъсване на бременността.

Вторичната профилактика включва постоянно наблюдение на състоянието на пациента, диспансерно наблюдениеи адекватно лечение.

Клиничният преглед играе важна роля за успешното лечение на пациентите. Текущите дейности се основават на създаване на индивидуална диспансерна програма за всеки пациент на базата на обща схема, която включва ежемесечни посещения в центъра с цялостен преглед (общи клинични прегледи, дихателна функция, микробиологични изследвания). Тези пациенти са включени в 3-та група на диспансерно наблюдение.

Експертни въпроси. Физическото възпитание и спортът за пациенти с муковисцидоза са необходими и са включени в лечебния процес. Допускането на подрастващите до часовете по физическо е строго индивидуално. критерий за достатъчност и правилен изборслужат за подобряване на общото състояние на пациента и липсата на умора от класове. Невъзможно е да се допусне влошаване на газовия състав на кръвта или загуба на тегло. Изборът на методи на обучение за тийнейджър е индивидуален, в зависимост от състоянието на пациента. Завършилите учебни заведения се освобождават от изпити със заключение на клинична експертна комисия. Кариерното ориентиране на пациенти с кистозна фиброза трябва да се основава на здравословното състояние и наличието на широко разпространени бронхиектазии с чести екзацербации. Те могат да се обучават във висши и средни учебни заведения по специалностите икономика, право, изкуство и библиография. Пациентите са противопоказани при всички работни специалности, свързани с физическа дейност. Изследването на пациенти с кистозна фиброза се извършва в съответствие с Постановлението на правителството на Руската федерация от 13.08.96 г. № 965 „За процедурата за признаване на гражданите с увреждания“, Постановлението на Министерството на труда и социалното развитие на Руската федерация и Министерството на здравеопазването на Руската федерация от 29.01.97 г. № 1 / 30 „Относно класификациите за одобрение и временните критерии, използвани при извършването на медицинска и социална експертиза“, които предвиждат признаването на пациент с кистозна фиброза като дете с увреждане до 16 години. Пациентите се освобождават от работа в летните трудови колективи, тъй като се нуждаят от постоянни терапевтични мерки и индивидуален режим. При провеждане на военномедицински преглед пациентите с кистозна фиброза се признават за негодни за военна служба.

От 1960 г. кистозна фиброза- едно от най-известните моногенни човешки заболявания. Това е най-честата фатална автозомно-рецесивна генетична болест на децата в кавказките популации, с честота приблизително 1 на 2500 раждания и честота на носителство около 1 на 25. Позиционно клониране (вижте Глава 10) на гена за кистозна фиброза (наречен CFTR ) през 1989 г. и изолирането години по-рано, генът за мускулна дистрофия на Дюшен стана първият пример за възможностите на молекулярно-генетичните методи за идентифициране на болестни гени.

Малко след клонирането на ген кистозна фиброзаФизиологичните изследвания показват, че протеинът, кодиран от CFTR гена, регулира хлоридния канал, разположен в апикалната мембрана на епителните клетки.

Фенотипове на кистозна фиброза

болестзасяга белите дробове и екзокринна функцияпанкреас, но основният диагностичен признак е повишаването на концентрациите на хлорид и натрий в потта (често се забелязва за първи път, когато родителите целуват децата си). При повечето пациенти с кистозна фиброза диагнозата може да се основава на белодробни или панкреатични симптоми и повишени нива на хлорид в потта. По-малко от 2% от пациентите имат нормална концентрацияпотни хлориди, въпреки типичните клинични прояви; в тези случаи е необходимо да се извърши молекулярен анализ, който да установи наличието на мутация в CFTR гена.

Белодробна патология при кистозна фиброзаразвива се в резултат на прекомерна секреция на бронхиален секрет и повторна инфекция; първоначално се описва като хронична обструктивна белодробна болест, прогресираща до бронхиектазии. Макар че интензивно лечениебелия дроб удължава живота, в крайна сметка настъпва смърт от инфекция и белодробна недостатъчност. Понастоящем около половината от пациентите оцеляват до 33-годишна възраст с много променливо клинично протичане.

Панкреатична дисфункция при - синдром на малабсорбция поради недостатъчна секреция панкреатични ензими(липаза, трипсин, химотрипсин). Нормалното храносмилане и хранене могат да бъдат възстановени най-вече чрез приемане на панкреатични ензими. Между 5 и 10% от пациентите с кистозна фиброза имат някаква остатъчна функция на панкреаса за нормално храносмилане и се определят като панкреатични.

Пациенти със кистозна фиброзатези с адекватна панкреатична функция растат по-добре и имат по-добра прогноза от повечето пациенти с панкреатична недостатъчност. Клиничната хетерогенност на патологията на панкреаса се дължи поне отчасти на алелна хетерогенност, както е обсъдено по-долу.

При пациенти кистозна фиброзанаблюдават се много различни фенотипове. Например 10-20% от новородените с кистозна фиброза имат лек илеус (меконеален илеус) след раждането, наличието на който налага да се отхвърли диагнозата муковисцидоза. Гениталният тракт също е засегнат. Въпреки че жените с кистозна фиброза имат само леко намаление на плодовитостта, повече от 95% от мъжете с кистозна фиброза са безплодни, защото нямат семепровод, фенотип, известен като вродена двустранна атрезия на семепровода.

В ярък пример за алел хетерогенностпричинявайки частичен фенотип, беше установено, че някои безплодни мъже, които иначе са здрави (т.е. нямат белодробни или панкреатични прояви), имат вродена двустранна атрезия на семепровода, свързана със специфични мутантни алели в гена за кистозна фиброза. По същия начин някои пациенти с идиопатична хроничен панкреатитимат мутации в CFTR гена при липса на други клинични признаци на кистозна фиброза.

CFTR ген и протеин при кистозна фиброза

CFTR- генът на хромозома 7q31, свързан с кистозна фиброза, съдържа около 190 килобази ДНК; кодиращ регион с 27 екзона; се предполага, че кодира голям трансмембранен протеин от около 170 килодалтона. Въз основа на прогнозираната функция, протеинът, кодиран от CFTR, е наречен регулатор на трансмембранна проводимост при кистозна фиброза.

Неговата хипотетична структурапоказва, че протеинът трябва да принадлежи към така нареченото семейство транспортни протеини ABC (ATP-свързани). Най-малко 18 транспортни протеини от това семейство участват в развитието на менделски и сложни заболявания.

Канал за хлор CFTRима пет региона: два региона, свързани с прикрепването към мембраната, всеки с шест трансмембранни последователности; две зони на връзка с ATP; и регулаторна област с множество места за фосфорилиране. Значимостта на всяка област е доказана чрез идентифицирането на муковисцидоза, причиняващи миссенс мутации във всяка от тях.

Отворът на хлоридния канал се формира от 12 трансмембрани сегменти. АТФ се свързва и хидролизира в нуклеотидната област, получената енергия се използва за отваряне и затваряне на канала. Контролът на канала е свързан, поне отчасти, с фосфорилирането на регулаторния домейн.

Патофизиология на кистозната фиброза

кистозна фиброза- следствие от анормален транспорт на течности и електролити през апикалните мембрани на епитела. Тази аномалия води до патология на белите дробове, панкреаса, червата, хепатобилиарното дърво и мъжкия репродуктивен тракт. Патофизиологичните аномалии се обясняват най-добре за потните жлези.

Намалена функция CFTRозначава, че хлоридите не могат да се реабсорбират в канала на потните жлези, което води до намаляване на електрохимичния градиент, който обикновено пренася натрия през апикалната мембрана. Този дефект от своя страна води до повишаване на концентрацията на хлориди и натрий в потта. Ефектът върху електролитния транспорт на аномалии в CFTR протеина също е широко изследван в респираторния тракт и епитела на панкреаса.

В белите дробове, повишено усвояване на натрий и намалена секреция хлоридиводят до намаляване на повърхностната течност на дихателните пътища. Следователно слой от слуз може да се прилепи към повърхността на клетките, пречейки на отхрачването и отделянето на слуз, осигурявайки благоприятни условия за Pseudomonas aeruginosa, основният причинител на хронична белодробна инфекция при кистозна фиброза.

Генетика на кистозна фиброза

Мутациив CFTR полипептида при кистозна фиброза. Първата идентифицирана мутация при кистозна фиброза, делецията на фенилаланинов остатък в позиция 508 (F508), в първия ATP-свързващ регион (NBD1), е най-честият дефект, представляващ до 70% от всички алели за кистозна фиброза в Кавказки популации. В тези популации се срещат само седем други мутации с честота над 0,5%. Описани са всички видове мутации, но най-голямата група (почти половината) са миссенс замествания.

Останалите представляват точкови мутациидруги видове, по-малко от 1% - геномни пренареждания. Въпреки че са идентифицирани повече от 1200 свързани с болестта варианта на генната последователност на кистозна фиброза, действителният брой на патогенните миссенс мутации остава отчасти несигурен, тъй като не всички са били подложени на функционален анализ.

Макар и биохимичен аномалиисвързани с повечето мутации в кистозната фиброза, са неизвестни и са описани четири общи механизма за нарушена протеинова функция. Мутациите от клас 1 причиняват смущения в протеиновия синтез, като тези, свързани с преждевременни стоп кодони или мутации, водещи до нестабилност на РНК. Тъй като CFTR е гликозилиран трансмембранен протеин, той трябва да бъде обработен и гликозилиран в ендоплазмения ретикулум и комплекса на Голджи; мутации от 2-ри клас - резултат от протеинов дефект, който причинява нарушение на неговата третична структура.

Този клас е илюстриран с мутацията F508, мутантният протеин не се сгъва нормално и не може да излезе от ендоплазмения ретикулум. Въпреки това, фенотипът на протеина F508 е сложен: в допълнение към нарушенията на сгъването, протеинът също има дефекти в стабилността и активирането.

Основни функции нуклеотидно-свързани областии регулаторната област са илюстрирани със случая на дерегулиращи протеин мутации, причиняващи кистозна фиброза (мутации от клас 3). Мутациите от 4-ти клас се намират в областта на мембраната и според тази локализация водят до нарушаване на проводимостта на хлоридите. Мутациите от клас 5 намаляват броя на копията на CFTR. Мутантните протеини от клас 6 се синтезират нормално, но са нестабилни на клетъчната повърхност.

Генекопиране при кистозна фиброза: мутации в гена на SCNN1 епителен натриев канал

Макар че CFTR- единственият ген, свързан с класическата кистозна фиброза, няколко семейства с некласически прояви (включително подобни на кистозна фиброза белодробни инфекции с по-леки храносмилателни разстройства и повишени нива на хлорид в потта) са открити с мутации в гена на SCNN1 епителен натриев канал.

Това съответства на функционалното взаимодействие на протеина CFTRи епителен натриев канал. Неговото основно клинично значение в момента е демонстрацията, че пациентите с некласическа кистозна фиброза могат да имат локусна хетерогенност и ако не се открият мутации в гена CFTR, трябва да се търсят аномалии в гена SCNN1.

Генотипни и фенотипни корелации при кистозна фиброза. Тъй като всички пациенти с класическа CF имат мутации в CF гена, клиничната хетерогенност при CF се дължи на алелна хетерогенност, ефектите на други модифициращи локуси или негенетични фактори. От генетичния и клиничен анализ на пациенти с кистозна фиброза се появиха две обобщения.