Su quale cromosoma si trova il gene della fibrosi cistica? Diagnosi, sintomi e trattamento della fibrosi cistica negli adulti e nei bambini. Terapia specifica per diversi tipi di mutazioni

La fibrosi cistica è anche chiamata fibrosi cistica. Questa è una malattia genetica progressiva. A causa di ciò, si verifica un'infezione nei polmoni e nel tratto gastrointestinale.

C'è una restrizione della funzione degli organi respiratori e dello stomaco. Le persone con questa malattia hanno un gene difettoso che provoca un accumulo di muco nel sistema respiratorio, nel pancreas o in altri organi.

Cause e origini della fibrosi cistica

Il muco che si trova nei polmoni intrappola i batteri all'interno e interferisce con la normale respirazione. Pertanto, nel corpo di una persona sana, si forma costantemente un'infezione che porta a danni ai polmoni, può verificarsi insufficienza respiratoria. Se il muco si trova nel pancreas, non consente la formazione enzimi digestivi che scompongono il cibo nello stomaco. Pertanto, non vi è alcun assorbimento di nutrienti vitali da parte del corpo.

I primi sintomi della malattia furono descritti negli anni Quaranta del XX secolo. Dal nome segue che "mukas" è una radice greca che significa "muco", "viscosa" è colla. Se metti insieme due particelle, la malattia può essere tradotta letteralmente come "secrezione di muco". È secreto verso l'esterno da varie secrezioni del corpo. La sostanza ha un'alta viscosità.

I medici lo hanno stabilito la fibrosi cistica è genetica. La malattia è ereditata dai genitori. La fibrosi cistica non è contagiosa, anche se una persona ha condizioni di lavoro dannose e uno stile di vita difficile, allora non funzionerà. I medici hanno scoperto che la malattia non è correlata al sesso di una persona. La fibrosi cistica può verificarsi sia negli uomini che nelle donne.

Il tipo di trasmissione della malattia è considerato recessivo, ma non quello principale. La malattia è criptata a livello genetico. Se solo uno dei genitori ha geni malsani, molto probabilmente il bambino sarà sano. Secondo le statistiche, un quarto degli eredi è sano e la metà contiene il gene della fibrosi cistica nel proprio corpo, ma si trova a livello cromosomico.

Circa il 6% della popolazione adulta della Terra nel corpo ha il materiale di questo gene. Se un bambino proviene da genitori che hanno informazioni cromosomiche distorte, solo in un quarto dei casi la malattia viene trasmessa al bambino. Questo tipo di trasmissione della malattia è chiamato recessivo.

La malattia non è correlata al sesso di una persona, perché il materiale non è nei geni del sesso. Ogni anno nasce un numero uguale di bambini e bambine malati. Nessun fattore aggiuntivo influisce sul sesso di una persona. Non importa come è andata la gravidanza, quanto è sana la madre o il padre, quali condizioni di vita hanno. Questa malattia viene trasmessa solo geneticamente. Negli anni Novanta c'erano principali segni della malattia:

1. I medici hanno stabilito con precisione che il gene difettoso si trova sul cromosoma 7.
2. A causa della mutazione, si verifica una violazione della sostanza proteica, pertanto si verifica la viscosità del segreto, le sue proprietà chimiche e fisiche cambiano.
3. Non è ancora del tutto chiaro perché appaia una mutazione e come sia fissata geneticamente.

Malattia degli organi digestivi e respiratori

Le ghiandole endocrine sono organi che forniscono al sangue elementi biologicamente funzionali chiamati ormoni. Grazie a loro, i processi fisiologici sono regolati. Le malattie delle ghiandole endocrine sono sintomi di fibrosi cistica. Organi del corpo umano responsabili della produzione della comunicazione, il seguente:

Questi organi includono le ghiandole salivari e il pancreas. Sono responsabili della produzione delle secrezioni bronchiali. Negli adulti, i sintomi della fibrosi cistica sono la densità patologica dello strato mucoso fisiologicamente necessario. nel lume albero bronchiale si forma muco denso. Pertanto, gli organi respiratori sono esclusi dal processo vitale. Il corpo cessa di ricevere l'ossigeno necessario, quindi si forma l'atelettasia dei polmoni.

A causa della fibrosi cistica, uno strato grasso e proteico si forma e si deforma nel fegato, si verifica un ristagno biliare, di conseguenza il paziente soffre di cirrosi epatica. La malattia della fibrosi cistica ha un altro nome: è la fibrosi cistica.

Se un neonato ha blocco intestinale, quindi l'intestino soffre prima di tutto. Ciò è dovuto al gonfiore dello strato sottomucoso dell'intestino. La malattia è quasi sempre accompagnata da altri disturbi del tratto gastrointestinale.

Sintomi della fibrosi cistica

I sintomi della malattia vengono rilevati nella prima infanzia. La diagnosi di fibrosi cistica aiuterà a identificare soluzioni, condotta trattamento efficace. Se i sintomi non vengono rilevati presto nella vita, possono verificarsi più tardi nella vita. Come sapere se una persona ha la fibrosi cistica:

Forme croniche

La malattia ha tipi clinici, a seconda del decorso, si distinguono forme intestinali, atipiche, meconio ileo, broncopolmonari, polmonari. La malattia ha una forma genetica ed è strettamente correlata ai processi fisiologici quotidiani che si verificano nel corpo. Generalmente manifestazioni cliniche la fibrosi cistica viene diagnosticata in un neonato. Ci sono casi in cui la malattia è stata rilevata durante lo sviluppo intrauterino del feto. Il meconio ileo viene spesso diagnosticato nei neonati.

Il meconio è chiamato le feci originali. Questi sono i primi movimenti intestinali di un neonato. Se il bambino è sano, i movimenti intestinali vengono espulsi il primo giorno. Con la malattia, la ritenzione fecale è associata all'assenza di un enzima pancreatico chiamato tripsina. L'intestino non forma questo elemento, di conseguenza le feci ristagnano. Si verifica nel colon e nel cieco.

Con la progressione della malattia, i sintomi si trovano:

1. Il bambino prima rutta e poi vomita.
2. Il bambino ha un gonfiore pronunciato.
3. Il bambino è irrequieto, piange spesso e molto.

All'esame, il medico può notare un aumento del pattern vascolare sulla pancia e, quando viene toccato, viene rilevato un eco timpanico. L'umore del bambino cambia spesso: dapprima è irrequieto e poi letargico. Non ha l'attività fisica necessaria. La pelle è pallida e secca. A causa del fatto che il bambino non rilascia le feci in tempo, l'avvelenamento del corpo si verifica con i prodotti del decadimento interno. Quando si ascolta il cuore, vengono rivelati i seguenti sintomi:

1. Il movimento intestinale peristaltico non è udibile.
2. La respirazione in un neonato è rapida.
3. Si presenta tachicardia sinusale cuori.

Se un neonato è malato di fibrosi cistica, gli vengono diagnosticate anse gonfie intestino tenue, e abbassa bruscamente anche la sezione intestinale nella parte inferiore della pancia. A causa del fatto che il bambino è troppo piccolo, le sue condizioni si stanno rapidamente deteriorando. Il bambino potrebbe avere una complicazione.

Si verifica a causa della rottura delle pareti intestinali. E si verifica anche una complicazione sotto forma di polmonite, nei neonati capita di essere protratta e in forma grave.

Fiato corto

Se il paziente ha una forma polmonare del decorso della malattia, allora ha la pelle pallida, peso ridotto. Ma allo stesso tempo, la persona ha un buon appetito. Se un neonato ha una malattia, già nei primi giorni di vita sviluppa una tosse, la cui intensità è in costante aumento. Iniziano gli attacchi simili alla pertosse, che sono chiamati ripresa. Come si verificano i danni ai polmoni?

Il muco si forma nei polmoni del paziente, che è un ambiente eccellente per lo sviluppo di microrganismi che possono causare polmonite. L'espettorato successivamente diventa purulento e mucoso, da esso vengono rilasciati streptococco, microrganismi patogeni e stafilococco. L'infiammazione dei polmoni si presenta in una forma complessa e grave, solitamente a causa della fibrosi cistica provocata le seguenti complicazioni:

1. Pneumosclerosi.
2. Ascessi.
3. Insufficienza cardiaca.
4. Pneumotorace.
5. Insufficienza polmonare.

Quando il medico ascolta i polmoni, i rantoli umidi sono differenziati. Il suono sopra i polmoni ha un "eco" inscatolato. La pelle del paziente è pallida, mentre la pelle è secca.

Con un decorso benigno della malattia, i segni della malattia si verificano solo in un adulto. In questo momento, il corpo sviluppa meccanismi di compensazione. I sintomi aumentano gradualmente polmonite cronica e poi viene diagnosticata l'insufficienza polmonare. La bronchite appare gradualmente con il passaggio alla pneumosclerosi.

Con la fibrosi cistica, il tratto respiratorio superiore non rimane senza partecipazione. Oltre alla malattia, iniziano a formarsi le adenoidi, le appendici nei seni e la crescita della mucosa nasale. Una persona può essere trovata tonsillite cronica. La malattia non passa inosservata, l'aspetto del paziente cambia:

1. Gli arti superiori e inferiori sono troppo sottili.
2. Il peso corporeo è in costante diminuzione, nonostante un buon appetito.
3. SU arti inferiori le dita formano le bacchette.
4. Gabbia toracica diventa a forma di botte.
5. In uno stato calmo, una persona ha mancanza di respiro.
6. La pelle può diventare di colore bluastro.
7. La pelle è pallida.

In caso di malattia, lo studio rivelerà muco denso nel lume dei piccoli bronchi. Successivamente, i medici lo faranno esame radiografico, dove di solito viene diagnosticata una diminuzione dei rami dei piccoli bronchi.

Segni di una forma intestinale

In una persona sana, la digestione è normale a causa del rilascio dei componenti segreti necessari per questo processo. Nei pazienti con fibrosi cistica viene rilevata insufficienza digestiva. Ciò è dovuto alla produzione minima dei fluidi necessari.

I sintomi della malattia si verificano quando il bambino smette di usare solo il latte materno, la sua dieta diventa varia. In questo caso, la digestione del cibo diventa più difficile, il cibo non si muove attraverso il tubo digerente. Inoltre, si verificano processi putrefattivi attivi.

Esternamente, la malattia si manifesta con gonfiore e feci frequenti. Allo stesso tempo, l'appetito del bambino non diminuisce, consuma più cibo di un bambino sano. Ma l'aumento di peso non si verifica, mentre tono muscolare abbassata, la pelle è anelastica e flaccida. Una persona con fibrosi cistica secerne una quantità minima di saliva, quindi il cibo viene lavato con molti liquidi. Il cibo secco diventa molto difficile da masticare. Manca il pancreas il giusto segreto Pertanto, al bambino viene spesso diagnosticato il diabete mellito, ulcera peptica anomalie dello stomaco e del tratto digerente.

Le sostanze necessarie alla vita non vengono assorbite dallo stomaco, quindi il corpo avverte una mancanza di vitamine. Il paziente può sviluppare ipovitaminosi. Nei neonati, a causa della mancanza di proteine ​​​​nel plasma, si osserva gonfiore. Anche il fegato soffre, si riscontra un grande accumulo di bile, che porta alla formazione di colestasi. Esternamente, questa malattia è caratterizzata da un aumento delle dimensioni del fegato, secchezza della pelle, la pelle assume una tinta giallastra.

Tipo misto di malattia

Questa forma è classificata tra i tipi più complessi. Già dai primi giorni, il neonato sviluppa segni di intestinali e forma polmonare di fibrosi cistica:

Le forme miste della malattia sono direttamente correlate all'età del paziente. Da questa malattia hanno un carattere e una malignità più pronunciati. Più giovane è il bambino, peggiore è la prognosi per il sollievo dei segni della malattia.

Diagnosi e anamnesi

Se il paziente ha una diminuzione del peso, la malattia è caratterizzata da ipertrofia. Di solito c'è un arretrato del paziente nello sviluppo fisico. E si notano anche malattie dei bronchi, dei seni, dei polmoni e si forma insufficienza respiratoria. Un sintomo comune della fibrosi cistica è la pancreatite e i disturbi dispeptici. Per identificare con precisione la malattia, vengono effettuati studi di laboratorio e clinici. Loro includono:

Il primo test che viene eseguito è il test del sudore. Viene preso tre volte, la raccolta del fluido viene eseguita dopo l'elettroforesi provocatoria. Vengono eseguiti studi coprologici per stabilire la chimotripsina nelle feci. Se viene rilevata insufficienza pancreatica, l'analisi darà un risultato di oltre 25 mol al giorno. La ricerca della chimotripsina viene determinata utilizzando una varietà di test.

Il metodo più accurato per determinare la malattia è Diagnostica del DNA. Ora è ampiamente utilizzato dai medici, ma questo metodo presenta diversi inconvenienti significativi: nelle regioni scarsamente popolate, il metodo di solito non è disponibile. La diagnostica del DNA è costosa. I medici usano anche la diagnostica perinatale. Per rivelare l'anamnesi, viene prelevato il liquido amniotico. L'analisi è possibile dopo 20 settimane. L'errore del risultato varia entro non più del 4%.

Misure terapeutiche

Tutte le azioni per il trattamento della malattia sono sintomatiche. Il trattamento della fibrosi cistica ha lo scopo di migliorare le condizioni del paziente. La cosa principale in terapia è il ripristino dei nutrienti nel tratto gastrointestinale. I pazienti hanno una cattiva digestione, quindi la loro dieta dovrebbe essere più fortificata e satura del 30% in più rispetto alla normale dieta di una persona sana.

Nutrizione appropriata

La dieta principale è il consumo della quantità richiesta di proteine. Il paziente deve entrare senza fallire includere prodotti a base di carne, uova, pesce e fiocchi di latte nella dieta. In questo caso, è necessario ridurre al minimo il consumo di cibi grassi. È vietato mangiare manzo e maiale, perché la carne ha grassi refrattari. Difetto acidi grassi compensato dall'uso di composti grassi polinsaturi. Per abbattere questi elementi non sono necessari succo pancreatico e lipasi. Di solito è in queste sostanze che il corpo del paziente è carente.

I medici raccomandano ridurre al minimo l'assunzione di lattosio e carboidrati. Le analisi stabiliscono che tipo di mancanza di saccarosio ha il paziente. Il lattosio è classificato come zucchero del latte, che si trova nei latticini. IN Succo pancreatico si scopre che il paziente ha una carenza di un enzima responsabile della scomposizione del cibo. Pertanto, i latticini porteranno a una cattiva digestione.

In estate, la sudorazione aumenta in una persona, rispettivamente, c'è una carenza di cloruro di sodio nel corpo. La sua carenza è compensata aggiungendo la sostanza al cibo. Una persona con fibrosi cistica dovrebbe avere molti liquidi nella sua dieta quotidiana, così come alimenti che includono vitamine di tutti i gruppi e sostanze utili. È necessario utilizzare il burro nella quantità richiesta. Il menu dovrebbe includere anche frutta e verdura.

A causa di interruzioni nel processo digestivo, vengono prescritti farmaci enzimatici, la cui base è la pancreatina. La dose dei farmaci viene determinata in base alla quantità di feci e alla determinazione del grasso neutro nelle feci.

Trattamento delle patologie polmonari

Per combattere la malattia, al paziente vengono prescritti mucolitici. Questi sono elementi speciali che ammorbidiscono l'espettorato bronchiale. Il trattamento deve essere effettuato per tutta la vita del paziente. Consiste non solo nell'uso di medicinali, ma anche nello svolgimento delle procedure fisiche:

La broncoscopia è un evento speciale che consente di affrontare efficacemente la fibrosi cistica. L'albero bronchiale viene lavato con soluzione salina o mucolitici. Se il paziente ha problemi respiratori, polmonite o otite media bronchiale, per il trattamento saranno necessari farmaci antibatterici. Il sintomo principale è l'indigestione. Pertanto, gli antibiotici vengono somministrati per via orale tramite aerosol o iniezione.

Il trapianto di polmone è considerato la principale misura terapeutica. Questo operazione importante, la questione dello svolgimento di un evento appare nel caso in cui la terapia abbia esaurito le sue possibilità. Per migliorare la qualità della vita del paziente, entrambi i polmoni dovranno essere trapiantati.

Questa procedura aiuterà se altri organi del corpo non sono colpiti dalla malattia. In caso contrario, un intervento serio non porterà l'effetto previsto.

Definizione di previsione

La fibrosi cistica è una delle malattie più complesse. I sintomi e i tipi di malattia variano notevolmente. La fibrosi cistica è influenzata da vari fattori, in cui l'età è il principale. La malattia colpisce la vita di una persona fino alla sua morte. Nel trattamento della malattia sono stati compiuti progressi, ma la prognosi è ancora considerata sfavorevole. Più della metà dei casi di fibrosi cistica sono fatali. E anche l'aspettativa di vita è breve, dai 20 ai 40 anni. IN Paesi occidentali con un trattamento adeguato, i pazienti vivono in media fino a 50 anni.

Il trattamento della fibrosi cistica è un'impresa molto difficile. Il compito principale dei medici è fermare lo sviluppo e la progressione della malattia. Il processo di trattamento è solo sintomatico. La prevenzione attiva può prolungare la vita del paziente. Per prevenire la progressione della fibrosi cistica, le seguenti azioni:

È impossibile che i batteri patogeni si diffondano attraverso i bronchi. In essi si trova spesso muco denso, quindi i bronchi devono essere liberati dall'accumulo dannoso. Il trattamento dovrebbe avvenire non solo durante gli attacchi, ma anche nel decorso passivo della malattia. Nei processi cronici e acuti vengono utilizzati i seguenti medicinali:

Le donne che soffrono di fibrosi cistica trovano estremamente difficile rimanere incinta. Durante la gestazione, il feto può sperimentare una serie di complicazioni, questo è un pericolo per il bambino e per la madre stessa. Ora la malattia della fibrosi cistica non è completamente compresa, ma esistono molti metodi di lotta che possono prolungare la vita dei pazienti con una diagnosi complessa.

fibrosi cistica conosciuto come malattia ereditaria, caratterizzato da una lesione sistemica delle ghiandole esocrine, che causa una violazione del sistema respiratorio in combinazione con una malattia dell'apparato digerente.

Il quadro clinico della fibrosi cistica fu descritto per la prima volta da G. Fanconi e altri nel 1936. S. Farber (1944) richiamò l'attenzione sull'importanza dell'aumento della viscosità del muco secreto dalle ghiandole mucose di vari organi come uno dei principali fattori di la patogenesi della malattia. Nel 1953 P. di Sant-Agnese riscontrò un aumento della concentrazione di elettroliti (Na e C1) nel sudore nei pazienti affetti da fibrosi cistica di 2-5 volte rispetto alla norma. Successivamente è stato riscontrato un cambiamento nella composizione elettrolitica della secrezione delle ghiandole salivari e lacrimali, che ha confermato l'idea della fibrosi cistica come lesione sistemica delle ghiandole esocrine. O ghiandole.

La malattia è di tipo genetico - autosomico recessivo.

Patogenesi (cosa succede?) durante la Fibrosi Cistica:

Le manifestazioni della malattia sono associate alla secrezione di una maggiore viscosità da parte di alcune ghiandole esocrine. Le difficoltà nella sua evacuazione portano al blocco dotti escretori organi ghiandolari, ghiandole mucose dell'albero bronchiale e tratto gastrointestinale. Di conseguenza, si verificano cambiamenti secondari nel pancreas, nei polmoni, nel fegato e nell'intestino (processi infiammatori ostruttivi e disturbi enzimatici). Lo sviluppo di infiammazione e fibrosi porta all'insufficienza d'organo secondaria. Nel segreto delle ghiandole bronchiali rivelato contenuti aumentati fosforo e una diminuzione della concentrazione di sodio e potassio, che possono causare un aumento della viscosità del muco.

Sintomi della fibrosi cistica:

È consuetudine distinguerne quattro forme cliniche fibrosi cistica:

meconio ileo - 5-10%, forma intestinale - 5%, forma brocopolmonare - 15-20%, mista polmonare-intestinale - 65-75%.

meconio ileo caratterizzato dalla comparsa nei primi giorni di vita di segni di alta ostruzione intestinale (vomito con una mescolanza di bile, aumento dell'essicosi e della tossicosi, gonfiore, mancata escrezione di meconio). Quando strappato o perforato parete intestinale si verifica una peritonite da meconio.

forma intestinale si manifesta dopo il trasferimento del bambino a alimentazione artificiale segni di ridotta attività enzimatica del pancreas. Si sviluppano steatorrea, distrofia, ipoavitaminosi. I processi putrefattivi nell'intestino portano a gonfiore e alla comparsa di feci abbondanti e fetide. Il dolore addominale è spesso osservato. Il grasso neutro è determinato nelle feci. Nel 9-22% dei casi si sviluppa cirrosi biliare. Spesso la malattia è complicata dal prolasso del retto.

A forma broncopolmonare emergono i segni della sconfitta apparato respiratorio che di solito si verificano nel 1° o 2° anno di vita. Bronchite e polmonite ripetute, più spesso bilaterali, polisegmentali con sviluppo di atelettasia e pneumosclerosi, hanno un decorso prolungato. Tosse ossessiva, dolorosa, parossistica (simile alla pertosse). L'espettorato è mucopurulento e purulento, viscoso, a volte con difficoltà. Nei casi più gravi è possibile il sanguinamento polmonare.

Nei polmoni si sentono costantemente rantoli gorgoglianti piccoli e medi. Spesso c'è una sindrome di ostruzione bronchiale, a volte dovuta a broncospasmo (variante asmatica). Con un'esacerbazione del processo, si osserva un aumento della temperatura a 38 ° C, aumento della tosse e della mancanza di respiro.

Apparentemente, le manifestazioni di allergia respiratoria sono possibili solo con una diminuzione dell'infezione nel sistema brocopolmonare, che determina un decorso più favorevole. I broncogrammi spesso rivelano bronchiectasie, localizzate sia nel lobo inferiore che in quello superiore di entrambi i polmoni.

Donne con fibrosi cistica che si sposano. sono in grado di avere figli, anche se l'insufficienza polmonare può svilupparsi durante il parto. Gli uomini sono senza figli. Quando un paziente omozigote sposa un uomo sano, tutti i figli sono portatori del gene della fibrosi cistica. Quando un paziente omozigote è sposato con un portatore eterozigote praticamente sano del gene, il 50% dei figli sono portatori sani del gene. e il 50% è malato.

Negli ultimi decenni, c'è stato un aumento significativo del numero di osservazioni fibrosi cistica negli adolescenti e negli adulti, il che si spiega, in primo luogo, con il miglioramento della diagnosi e dell'assistenza medica ai bambini malati, che ha notevolmente allungato la durata della vita di tali pazienti, e, in secondo luogo, con l'interesse che è sorto tra i terapeuti per questa malattia.

Negli adolescenti e negli adulti, la fibrosi cistica deve essere esclusa se:

1) lo sviluppo dell'infiammazione cronica diffusa nel sistema broncopolmonare (spesso con infanzia); 2) tosse parossistica con espettorato viscoso difficile da separare;

3) la presenza di segni oggettivi come un fisico infantile, una pronunciata carenza di peso corporeo, deformazione di una cellula difficile e falangi ungueali dita, viso gonfio e arrotondato, danni ai seni paranasali del naso;

4) una combinazione di danni all'apparato respiratorio con ulcera peptica, gastrite cronica, episodi di dolore addominale di eziologia poco chiara, sintomi di insufficienza della funzione pancreatica esocrina, diabete giovanile, difficile da trattare, ostruzione intestinale;

5) storia familiare gravata (soprattutto se ci sono casi di fibrosi cistica in questa famiglia).

La fibrosi cistica negli adulti procede lentamente, ma con disturbi respiratori ostinatamente progressivi. È tipica una tosse spasmodica dolorosa con espettorato denso e viscoso difficile da separare. Le lesioni polmonari procedono secondo il tipo di bronchite cronica ostruttiva, bronchiectasie e possibilmente emottisi. È noto che negli adulti affetti da enfisema cronico ostruttivo, il livello di cloruri nel sudore è aumentato e quadro clinico assomiglia a una forma cancellata di fibrosi cistica.

Per la diagnosi della fibrosi cistica - diagnostica molecolare. Studio del gene CFTR

fibrosi cistica
(Risultati moderni e problemi attuali)

Autori - dipendenti Centro Russo Fibrosi cistica:
Kapranov N.I., Kashirskaya N.Yu., Sherman V.D., Voronkova A.Yu.,
Shabalova L.A., Nikonova V.S., Kusova Z.A., Pukhalsky A.L., Shmarina G.V.
Sotto la direzione di Kapranov N.I. e Kashirskaya N.Yu

vero linee guida destinato a pediatri, medici profilo generale e altri operatori sanitari che diagnosticano e trattano la fibrosi cistica. Durante la loro compilazione, l'attenzione principale è stata rivolta ai metodi di trattamento disponibili in qualsiasi paese. Terapie che richiedono di più moderne tecnologie e grande costi finanziari, così come i trattamenti che non hanno superato la fase degli studi sperimentali, sono presentati il ​​​​più brevemente possibile.

Tratto da un libro: sezione GENETICA

La fibrosi cistica si trasmette con modalità autosomica recessiva. Poiché entrambi i genitori sono eterozigoti per il gene CFTR anomalo e, quindi, ne sono solo i portatori, la probabilità di avere un figlio con FC è del 25% (Fig. 1). Ad ogni gravidanza successiva, questo indicatore di rischio rimane lo stesso: "il rischio non ha memoria".
ereditarietà della fibrosi cistica Le manifestazioni cliniche della FC si sviluppano solo negli omozigoti per il gene CFTR anormale; i suoi portatori di solito non mostrano i sintomi tipici della malattia.
Il gene CFTR è stato isolato nel 1989. Contiene 27 esoni, si estende su 250.000 paia di basi e si trova al centro del braccio lungo del cromosoma 7. Ad oggi, sono state identificate più di 1.200 mutazioni geniche responsabili dello sviluppo dei sintomi della fibrosi cistica. Condotti nel 1999-2000, studi multicentrici con la partecipazione di scienziati russi (N.I. Kapranov, E.K. Ginter, V.S. Baranov) hanno coperto 17 paesi dell'Europa centrale e orientale, inclusa la Russia. Come risultato di questi studi, è stato proposto un elenco di 33 mutazioni comuni specifiche per questi paesi. Tra queste, la mutazione DF508 è la più frequente, la seconda per frequenza è CFTR dele 2.3 (21kb). La frequenza di 6 mutazioni (N1303K, G542X, W1282X, 3849+10kbC®T, 2143delT, 2184insA) è superiore all'1%. È stato trovato circa il 75% di tutti gli alleli CF di pazienti CF russi (Tabella 2).

Tabella 2. Frequenze relative delle mutazioni nel gene CFTR in pazienti con fibrosi cistica in Russia (N.V. Petrova, 2004)

* - numero di cromosomi MB esaminati senza mutazione F508del

I progressi nello studio della genetica della fibrosi cistica sono importanti non solo in termini di terapia genica, ma anche per la possibilità della sua prevenzione primaria (prevenire la nascita di un paziente con FC). Un'efficace diagnosi prenatale del DNA della FC viene effettuata a Mosca, San Pietroburgo, Ufa, Tomsk. Inoltre, l'esame del DNA aiuta nella diagnosi differenziale delle forme complesse di CF. La ricerca scientifica è finalizzata allo studio della correlazione genotipo\fenotipo. Numerosi lavori hanno dimostrato che la manifestazione più grave e precoce si osserva nei pazienti omozigoti per DF508 (la cui frequenza media in Russia è del 53% ea Mosca - 41%). I pazienti omozigoti per l'assenza di DF508 sono caratterizzati dal massimo polimorfismo clinico, cioè insieme a forme gravi, manifestazione precoce e esito avverso precoce, si osservano forme relativamente favorevoli della malattia, diagnosticate nei bambini più grandi e negli adolescenti.

Le mutazioni del gene CFTR nello stato omozigote portano a una sintesi proteica compromessa, che forma un canale del cloruro nelle membrane delle cellule epiteliali, attraverso il quale gli ioni cloruro vengono trasportati passivamente. Questa proteina è chiamata regolatore della conduttanza transmembrana della fibrosi cistica.

Le mutazioni nel gene CFTR dovrebbero essere suddivise in classi a seconda del tipo e della gravità dell'effetto dannoso primario (Tabelle 3-4). Questo dovrebbe essere preso in considerazione quando si sviluppano le ultime tecnologie terapeutiche volte a "fermare" il processo fisiopatologico nella FC in una fase iniziale: gli aminoglicosidi inalati sono usati per mutazioni di classe I, fenilbutirrato e ciclopentinaxantina - classe II, genestina - classe III, ecc. Ulteriori informazioni su questi nuovi approcci alla correzione patogenetica del difetto principale nella FC saranno discusse di seguito.

Tabella 3. Classi di mutazioni nel gene CFTR. La divisione in classi riflette conseguenze biosintetiche e funzionali note o presunte (secondo Kerem B. S., Kerem E., 1996; Tsui L. C., 1992; Welsh M. J., Smith A. E., 1993; Witt H., 2003; Rowntree R. K., Harris A., 2003; Mishra A. et al., 2005].

Tabella 4. Classificazione delle mutazioni CFTR in base alla gravità della manifestazione fenotipica (Kerem, 1996)

La fibrosi cistica è considerata una tipica malattia genetica monogenica, autosomica recessiva. Secondo l'International Cystic Fibrosis Consortium, la compromissione della funzione pancreatica nei pazienti con FC è strettamente correlata al genotipo CFTR. Anche prima della clonazione del gene CFTR, è stato riscontrato che la conservazione della funzione pancreatica è associata a specifici aplotipi di polimorfismi legati al gene della malattia nei pazienti con FC.

Nonostante studi approfonditi sulla relazione tra genotipo e fenotipo nella FC, probabilmente a causa della varietà di mutazioni nel gene CFTR, non è stata identificata una chiara associazione tra il genotipo e altre manifestazioni cliniche (lesioni broncopolmonari, lesioni epatiche).

L'assenza di una relazione diretta tra mutazioni nel gene CFTR e altre manifestazioni cliniche della malattia suggerisce che una combinazione di altri fattori (diversi dal gene CFTR) può influenzare il quadro clinico della malattia [Petrova N.V. , 2009; Timkovskaya E.E., Petrova N.V., Kashirskaya N.Yu. et al., 2008].

Attualmente sono state condotte intense ricerche di geni candidati che modificano la natura e il grado di danno di un certo numero di vitali organi importanti e, soprattutto, il sistema brocopolmonare. Di maggior interesse sono: lectina legante il mannosio (MBL), fattore di necrosi tumorale (TNF-a), classe di istocompatibilità II (classe HLA II), ossido nitrico sintasi tipo I (ossido nitrico sintasi tipo I), β-defensine (β -defensine), fattore di crescita trasformante β1 (TGF β1), proteine ​​A e D associate ai tensioattivi (proteine ​​A e D associate ai tensioattivi), α1-antitripsina (AT-α1). Si ritiene che il locus modulante del cromosoma 19q13 (CFM1) (meconio ileo), il canale di conduzione del potassio attivato da Ca2+ (KCNN4), la lectina legante il mannosio (MBL), AT-α1 siano responsabili della patologia del tratto gastrointestinale. Diversi autori ritengono che il rischio di sviluppare danno epatico nei pazienti con FC possa dipendere dalla presenza di: allele DQw6 dei geni del complesso maggiore di istocompatibilità, lectina legante il mannosio (MBL2), mutazioni Z e S del gene dell'inibitore della proteasi ( A1AT), ecc. In uno studio di Petrova N. IN. è stato dimostrato che i polimorfismi e le mutazioni dei geni eNOS, MBL2 e HFE1 sono associati alla gravità del processo patologico nella FC sia nel sistema broncopolmonare che nel sistema digerente, almeno nei pazienti russi omozigoti per la mutazione F508del, e nel gene HFE-1 e con maggiore sopravvivenza [Petrova N.V., 2009; Timkovskaya E.E., Petrova N.V., Kashirskaya N.Yu. et al., 2008].

I progressi nello studio della genetica della CF sono importanti non solo in termini di terapia genica, ma anche per la possibilità della sua prevenzione primaria (prevenire la nascita di un paziente CF).

Le malattie polmonari ereditarie non sono malattie rare, tra le malattie studiate in termini di frequenza e significato, la fibrosi cistica occupa il primo posto.

La fibrosi cistica (fibrosi cistica) è una comune malattia monogenica causata da una mutazione del gene CFTR (regolatore transmembrana della fibrosi cistica), caratterizzata da danni alle ghiandole esocrine di organi e sistemi vitali e di solito con decorso e prognosi gravi. Una caratteristica della fibrosi cistica è un aumento della viscosità della secrezione delle ghiandole che formano il muco. La sconfitta delle ghiandole che non formano muco gioca un ruolo minore e si esprime in un aumento significativo della secrezione di ioni sodio e cloro da parte loro.

Fino a poco tempo fa, la fibrosi cistica era un problema pediatrico, poiché i pazienti morivano nella prima infanzia. Grazie a migliori metodi di trattamento, il numero di pazienti con fibrosi cistica che sopravvivono a 16 anni o più, in l'anno scorsoè aumentato.

La prevalenza della fibrosi cistica tra i neonati è, secondo l'OMS, da 1:1500 a 1:15000. Ogni anno a Mosca nascono 10 pazienti con fibrosi cistica, a San Pietroburgo - 3-4.

Eziologia e patogenesi. Il gene difettoso della fibrosi cistica è molto diffuso, con un nordeuropeo su 25 che è portatore eterozigote del gene mutante.

La fibrosi cistica è associata a una mutazione in un gene situato sul braccio lungo del cromosoma 7; identificato nel 1989. Il gene è contenuto in piccolissime quantità nelle cellule epiteliali ed è un canale di membrana per il trasporto attivo degli ioni cloruro.

La base della malattia è una violazione del metabolismo del sale delle cellule epiteliali di tutte le ghiandole esocrine del corpo. Un aumento della concentrazione di ioni sodio e cloruro nella secrezione delle ghiandole sudoripare ("test del lotto"), notato già nel 1952, rimane ancora un importante segno diagnostico della malattia. La mutazione più comune (trovata nel 70-80% di tutti i casi) è stata denominata delF508. Essendo dominante, questa mutazione varia significativamente in frequenza nelle diverse popolazioni studiate. Oltre a delF508, sono state trovate altre mutazioni nel gene CFTR (più di 1000 nel 2004). Diverse mutazioni sintetizzano una quantità disuguale di proteine ​​o il prodotto proteico di un gene differisce nelle caratteristiche funzionali, il che influisce sul quadro clinico della malattia. È stato stabilito che in caso di trasporto omozigote di delF508, la malattia ha un decorso grave e si nota un'insufficienza dell'attività pancreatica esocrina. Quando delF508 è combinato con mutazioni "morbide", il decorso della fibrosi cistica può essere meno grave. L'analisi genetica molecolare è necessaria sia per la prognosi della malattia che per la diagnosi prenatale.

La patogenesi della fibrosi cistica è spiegata dall'inferiorità funzionale dei canali del cloro. La violazione del trasporto di ioni cloro porta a un cambiamento nella permeabilità della membrana per le molecole d'acqua e, di conseguenza, alla disidratazione - ispessimento del segreto rilasciato. Poiché una quantità significativa di CFTR si trova nel pancreas e nelle ghiandole sottomucose dell'albero bronchiale, i sistemi respiratorio e digestivo soffrono di più. Un segreto viscoso ostruisce il piccolo tratto respiratorio, che è complicato da subatelettasia e atelettasia lobulare. Le infezioni virali e virali-batteriche trasferite nei bambini con clearance mucociliare drasticamente modificata portano a polmonite grave, bronchite ricorrente, polmonite ripetuta e formazione di cronico processo infiammatorio nei polmoni con ostruzione progressiva. Un segreto viscoso nel pancreas provoca la sua degenerazione fibro-cistica e una persistente diminuzione della funzione esocrina. La sconfitta di altri sistemi e organi nella fibrosi cistica è anche associata a cambiamenti nella viscosità del segreto (pansinusite, danno alle ghiandole salivari, ostruzione del dotto deferente negli uomini, ispessimento della bile). Allo stesso tempo, si osserva un aumento della concentrazione di ioni sodio e cloro nel liquido del sudore senza alcuno alterazioni patologiche nelle ghiandole sudoripare.

Sintomi di fibrosi cistica. I segni clinici di danno polmonare si verificano più spesso nei primi anni di vita di un bambino. L'insorgenza precoce di manifestazioni polmonari, la presenza nell'anamnesi di pazienti con informazioni sul meconio ileo nel periodo neonatale, il lento sviluppo fisico, la frequente diarrea, l'intolleranza ai cibi grassi dovrebbero essere considerati segni abbastanza caratteristici della fibrosi cistica.

Il valore diagnostico è un approfondito chiarimento della storia familiare: indicazioni della presenza tra i parenti del paziente di persone malate o decedute nella prima infanzia per ostruzione intestinale o diarrea persistente, nonché per malattie respiratorie. Per l'anamnesi dei pazienti, la bronchite ripetuta, grave e difficile da trattare, così come la polmonite prolungata, sono tipiche.

lamentela caratteristicaè una tosse parossistica dolorosa con espettorato viscoso, difficile da espettorare, mancanza di respiro con uno sforzo fisico moderato oa riposo.

Fino all'86% dei pazienti presenta disturbi associati a danni all'apparato digerente. Una diminuzione o assenza di lipasi, tripsina e amilasi nel succo pancreatico porta all'interruzione dei processi di digestione e assorbimento, che si manifesta sotto forma di diarrea persistente con un buon appetito del paziente, alternanza di diarrea e costipazione, a forma abbastanza tipica dei movimenti intestinali (feci viscose, appiccicose, grasse). La presenza di una grande quantità di grasso neutro e una diminuzione del contenuto di elastasi nelle feci conferma la diagnosi di insufficienza pancreatica esocrina. La violazione dell'attività dell'intestino può portare al prolasso del retto, alla formazione di materia fecale, alla coprostasi. Spesso ci sono lesioni allo stomaco, al duodeno, al fegato.

Quasi il 60% dei pazienti lamenta naso che cola cronico associato a poliposi e infiammazione dei seni paranasali.

Molti pazienti notano una debolezza generale costante, svenimenti quando surriscaldati, una tendenza all'ipotensione.

Nei giovani si nota una diminuzione della funzione sessuale e, in molti casi, la sterilità associata a ridotta motilità degli spermatozoi.

Violazione della funzione sessuale nelle ragazze sotto forma di disturbo ciclo mestruale e la diminuzione della fertilità sono raramente osservate.

Quando si esaminano pazienti con decorso moderato e grave, il pallore della pelle, la cianosi moderata o grave delle mucose visibili attira l'attenzione. Il torace ha una dimensione sagittale aumentata - "a forma di botte". Spesso rivelano deformazioni delle falangi ungueali sotto forma di " bacchette"("Dita di Ippocrate").

All'esame obiettivo, è possibile determinare i segni di un aumento del riempimento d'aria dei polmoni. Si sentono respiri duri e nelle parti inferiori spesso indeboliti, rantoli secchi sparsi, rantoli gorgoglianti medi e fini, particolarmente pronunciati durante le esacerbazioni.

In generale, il quadro clinico è caratterizzato dal polimorfismo, rappresentato da sintomi individuali nelle persone con decorso lieve della malattia e da un numero significativo di segni pronunciati nei pazienti con decorso grave.

Il decorso della malattia è caratterizzato da periodiche esacerbazioni e remissioni.

Con un lieve decorso della fibrosi cistica, le riacutizzazioni si osservano non più di una volta all'anno e durante i periodi di remissione le manifestazioni cliniche non vengono espresse e la capacità lavorativa dei pazienti viene preservata.

Con un decorso di gravità moderata, le esacerbazioni si verificano 2-3 volte l'anno e possono durare fino a 2 mesi o più. L'attività motoria e le prestazioni sono compromesse anche durante i periodi di remissione.

Nel decorso grave della malattia, le esacerbazioni si susseguono e le remissioni non sono praticamente osservate. I pazienti soffrono di grave insufficienza respiratoria. Il peso corporeo diminuisce progressivamente. I pazienti sono disabili.

Le complicanze del sistema respiratorio comprendono pneumotorace spontaneo, emottisi ed emorragia polmonare. Il cuore polmonare si sviluppa spesso.

Classificazione. Le lesioni del sistema respiratorio nella fibrosi cistica sono osservate nel 100% dei casi. Ci sono le seguenti forme di patologia.

1. Polmonare - 15-20% (senza manifestazioni cliniche di danno ad altri organi e sistemi).

2. Misto - 75-80%:
a) con una lesione primaria dell'apparato respiratorio;
b) con una lesione primaria di altri organi.

3. Intestinale - 5%.

A seconda delle caratteristiche del decorso, si distinguono le seguenti forme della malattia:
- facile;
- moderato;
- pesante.

Nella diagnosi, è necessario indicare la fase della malattia:
- esacerbazione;
- remissione.

Diagnostica. Per la verifica finale e diagnosi differenziale fibrosi cistica, è necessario eseguire un test del sudore, diagnostica molecolare, uno studio della differenza dei potenziali nasali, una serie di parametri di laboratorio, studi radiografici ed endoscopici.

La natura della flora microbica è unica. Ruolo principale nell'eziologia processo infettivo Staphylococcus aureus, Haemophilus influenzae e Pseudomonas aeruginosa giocano nei polmoni. Inoltre, quest'ultimo si unisce in seguito, il che indica una prognosi sfavorevole.

L'immagine radiografica, in generale, non è molto caratteristica e dipende in gran parte dalla gravità e dalla fase del decorso della malattia, nonché dall'età dei pazienti. Le varie lesioni osservate sulle radiografie possono essere raggruppate in sindromi:

Sindrome di danno al tessuto interstiziale dei polmoni (aumento, pesantezza, reticolazione, cellularità del pattern polmonare);

Sindrome di compromissione della pervietà bronchiale (aumento della trasparenza del tessuto polmonare, bassa posizione del diaframma, aumento delle dimensioni anteroposteriori del torace);

Sindrome da riempimento alveolare (infiltrazione, edema alveolare);

Sindrome del polmone a nido d'ape (deformità a maglie larghe del modello polmonare con formazione di cavità a parete sottile di 0,3-1,0 cm di diametro).

La ventilazione polmonare nei pazienti con fibrosi cistica è significativamente compromessa. Questi pazienti spesso presentano disturbi della ventilazione ostruttiva. Man mano che la malattia si sviluppa, i cambiamenti diventano misti, ma con una predominanza di quelli ostruttivi pronunciati e acuti. Nei pazienti con fibrosi cistica, pronunciate violazioni della ventilazione e della perfusione portano allo sviluppo di ipossiemia cronica e, con un'ulteriore progressione del processo, all'ipercapnia e all'insorgenza di acidosi respiratoria.

Estremamente Grande importanza nella diagnostica questa malattia ha uno studio sugli elettroliti del sudore, che viene eseguito secondo il metodo Gibson-Cook utilizzando analizzatori di sudore. Il contenuto nel sudore di ioni cloro superiore a 60 mmol / l e sodio superiore a 70 mmol / l è considerato una prova assoluta di fibrosi cistica.

Attualmente vengono utilizzati i seguenti metodi di diagnostica molecolare:
- diretto, basato sull'identificazione della mutazione;
- indiretto - utilizzando l'analisi del polimorfismo della lunghezza dei frammenti di restrizione (analisi RFLP).

Diagnosi differenziale della fibrosi cistica effettuato con bronchite cronica, asma bronchiale, bronchiectasie, enfisema polmonare, processi disseminati e alcuni malattie congenite(sindrome di William-Campbell). Un criterio assolutamente affidabile che non si verifica in nessuna delle malattie elencate è un test del lotto positivo e la determinazione del gene della fibrosi cistica.

Struttura ed esempi di diagnosi:

1. Fibrosi cistica, forma prevalentemente polmonare, decorso moderato. Bronchite ostruttiva purulenta cronica secondaria, bronchiectasie a destra nella piramide basale, fase di esacerbazione. DN-2.

2. Fibrosi cistica, forma mista, decorso grave. Bronchite cronica ostruttiva secondaria in fase acuta. Violazioni significative della pervietà bronchiale, DN-2, ipossiemia moderata. Pancreatite cronica, insufficienza pancreatica esocrina. Complicanza: cirrosi biliare del fegato stadio II.

Trattamento della fibrosi cistica. Nel trattamento della fibrosi cistica, si dovrebbero distinguere tre direzioni:
- soppressione del processo infettivo nei bronchi e nei polmoni;
- ripristino della funzione di conduzione dell'aria e pulizia dell'albero bronchiale;
- correzione dell'insufficienza enzimatica del pancreas e terapia dietetica.

Il trattamento deve essere strettamente individuale, adeguato e costante.

Trattamento di base. Nella lotta contro le infezioni vie respiratorie Si concentra su farmaci antibatterici mirato alla microflora causalmente significativa delle secrezioni bronchiali. La preferenza è data ai lattamici antipseudomonas, ai fluorochinoloni e agli aminoglicosidi. Una delle più gruppi promettenti sono fluorochinoloni. Questi farmaci hanno un'elevata bioattività e biodisponibilità, penetrano bene nell'espettorato.

Dal gruppo di antibiotici lattamici vengono utilizzati imepenem, azlocillina, piperacillina e cefalosporine di quarta generazione. Anche gli aminoglicosidi - tobramicina e gentamicina - non hanno perso il loro significato. Si raccomanda la somministrazione di tobramicina per inalazione a causa della sua elevata tossicità. Durata del corso terapia antibioticaè di solito 2-3 settimane. Durante le riacutizzazioni, vengono utilizzate combinazioni di diversi farmaci sotto il controllo della sensibilità della microflora.

Per pulire i bronchi da un segreto viscoso nei pazienti con fibrosi cistica, viene utilizzata un'intera gamma di misure, tra cui l'inalazione di mucolitici: pulmozima, N-acetilcisteina (fluimucil, ACC), ambroxolo e speciali tecniche di fisioterapia. Quando i mucolitici vengono assunti per via orale, si nota un buon effetto nei pazienti con manifestazione di ostruzione intestinale. Un posto speciale nel complesso delle misure per ripristinare la funzione di drenaggio dei bronchi è occupato dalla kinesiterapia respiratoria, che prevede drenaggio posturale e autogeno, percussioni manuali ed esercizi che utilizzano la tecnica dell'espirazione forzata. Molta attenzione è rivolta a dispositivi speciali: una maschera PEP e un flutter, che consentono di espirare con resistenza, il che aiuta a respingere il segreto e apre l'accesso dell'aria alle aree polmonari precedentemente otturate, aumentando così il numero di alveoli funzionanti . Le misure per migliorare la funzione di drenaggio dei bronchi dovrebbero essere eseguite regolarmente, quotidianamente e costantemente. Il complesso di esercizi terapeutici comprende lezioni Fisioterapia e lo sport, che aiuta ad aumentare la resistenza e la resistenza del corpo, migliorare la coordinazione dei movimenti. Negli adolescenti, la postura è ben corretta durante queste lezioni.

Una direzione importante nel trattamento della fibrosi cistica è la correzione dei disturbi dell'apparato digerente, presenti nel 75% dei pazienti. La terapia sostitutiva con Creonte e pancitrato prevede l'assunzione di un numero di capsule ad ogni pasto (da 1 a 15-20 nei casi più gravi) tale da garantire il completo compenso del malassorbimento. Il criterio per la sufficienza è la normalizzazione delle feci, l'assenza di flatulenza e dolore addominale, un aumento del peso corporeo. Sullo sfondo dell'assunzione di questi farmaci, si consigliano alimenti ipercalorici, con un contenuto proteico di almeno 2,5-3,0 g / kg e che forniscono 80-130 kcal / kg al giorno. La dieta deve includere alimenti contenenti grassi: carne di maiale, pesce grasso, burro, creme, ecc. Data la mancanza di vitamine liposolubili e oligoelementi, si consiglia di assumerli in aggiunta alla dieta principale.

Trattamento ambulatoriale e stazionario. Attualmente, viene data priorità al trattamento ambulatoriale dei pazienti con fibrosi cistica, in quanto crea la possibilità di separazione dei pazienti, eliminando l'infezione incrociata. Il ricovero obbligatorio è suggerito solo quando il processo infiammatorio è attivato con un aumento dell'intossicazione e dell'insufficienza respiratoria, un forte deterioramento della funzione cardiopolmonare, complicanze acute come pneumotorace spontaneo o emorragia polmonare, nonché per studi diagnostici complessi. I principi e gli approcci al trattamento in ospedale rimangono gli stessi del trattamento dei pazienti in regime ambulatoriale, ma qui viene data preferenza ai metodi parenterali di somministrazione di antibiotici.

L'efficacia del trattamento è determinata dal miglioramento delle condizioni generali, dall'aumento di peso, dal miglioramento della funzione respirazione esterna, riducendo il numero di esacerbazioni all'anno. I suddetti criteri di miglioramento non sono motivo di interruzione delle misure terapeutiche nei pazienti con fibrosi cistica, che dovrebbero essere eseguite in modo continuativo.

Maggiori informazioni sulla terapia nell'articolo Trattamento della fibrosi cistica

Esiti di malattia e prognosi. La prognosi per la fibrosi cistica rimane molto grave. È considerato più favorevole nei casi di manifestazione tardiva dei segni della malattia e, naturalmente, con le sue forme "cancellate", favorevolmente attuali. La diagnosi precoce e il trattamento tempestivo e complesso in molti casi possono prevenire la rapida progressione della malattia e prolungare in modo molto significativo la vita dei pazienti.

La prevenzione della fibrosi cistica è un compito piuttosto difficile. La prevenzione primaria può essere attuata in più direzioni: ampia diffusione della conoscenza di questa malattia tra gli operatori sanitari, le persone che lavorano con bambini e adolescenti, i giovani che stanno per sposarsi. La diagnosi prenatale precoce della fibrosi cistica nel feto, effettuata in donne in gravidanza con una storia gravata, consente di prevenire la nascita di un bambino malato mediante l'interruzione tempestiva della gravidanza.

La prevenzione secondaria prevede il monitoraggio costante delle condizioni del paziente, osservazione del dispensario e un trattamento adeguato.

L'esame clinico svolge un ruolo importante nel trattamento di successo dei pazienti. Le attività in corso si basano sulla creazione di un programma dispensario individuale per ogni paziente sulla base di uno schema generale, che prevede visite mensili al centro con visita completa (esami clinici generali, funzionalità respiratoria, ricerca microbiologica). Questi pazienti sono inclusi nel 3o gruppo di osservazione di dispensario.

Domande di competenza. L'educazione fisica e lo sport per i pazienti con fibrosi cistica sono necessari e sono inclusi nel processo di trattamento. Consentire agli adolescenti di frequentare le lezioni di educazione fisica è strettamente individuale. criterio di sufficienza e giusta scelta servono a migliorare le condizioni generali del paziente e l'assenza di affaticamento dalle lezioni. È impossibile consentire un deterioramento della composizione gassosa del sangue o una perdita di peso. La scelta dei metodi di insegnamento per un adolescente è individuale, a seconda delle condizioni del paziente. I laureati delle istituzioni educative sono esentati dagli esami al termine di una commissione di esperti clinici. L'orientamento professionale per i pazienti con fibrosi cistica dovrebbe basarsi sullo stato di salute e sulla presenza di bronchiectasie diffuse con frequenti riacutizzazioni. Possono studiare presso istituti di istruzione superiore e secondaria nelle specialità di economia, diritto, arte e bibliografia. I pazienti sono controindicati in tutte le specialità lavorative associate attività fisica. L'esame dei pazienti con fibrosi cistica viene effettuato in conformità con il decreto del governo della Federazione Russa del 13.08.96 n. 965 "Sulla procedura per il riconoscimento dei cittadini come disabili", il decreto del Ministero del lavoro e dello sviluppo sociale di la Federazione Russa e il Ministero della Salute della Federazione Russa del 29.01.97 n. 1 / 30 "Sulle classificazioni di approvazione e sui criteri temporanei utilizzati nell'attuazione delle perizie mediche e sociali", che prevedono il riconoscimento di un paziente con fibrosi cistica come figlio disabile fino a 16 anni. I pazienti vengono rilasciati dal lavoro nei collettivi di lavoro estivi, poiché necessitano di misure terapeutiche costanti e di un regime individuale. Quando si esegue una visita medica militare, i pazienti con fibrosi cistica sono riconosciuti come non idonei al servizio militare.

Dagli anni '60, fibrosi cistica- una delle malattie umane monogeniche più famose. È la più comune malattia genetica autosomica recessiva mortale dei bambini nelle popolazioni caucasiche, con un'incidenza di circa 1 su 2500 nati e una frequenza di portatori di circa 1 su 25. Clonazione posizionale (vedi Capitolo 10) del gene della fibrosi cistica (chiamato CFTR ) nel 1989 e isolamento anni prima, il gene della distrofia muscolare di Duchenne divenne il primo esempio delle possibilità dei metodi di genetica molecolare per identificare i geni della malattia.

Poco dopo la clonazione genica fibrosi cistica Studi fisiologici hanno dimostrato che la proteina codificata dal gene CFTR regola il canale del cloro situato nella membrana apicale delle cellule epiteliali.

Fenotipi della fibrosi cistica

Malattia colpisce i polmoni e funzione esocrina pancreas, ma il principale segno diagnostico è un aumento delle concentrazioni di cloruro e sodio nel sudore (spesso notato per la prima volta quando i genitori baciano i loro figli). Nella maggior parte dei pazienti con fibrosi cistica, la diagnosi può essere basata su sintomi polmonari o pancreatici e livelli elevati di cloruro nel sudore. Meno del 2% dei pazienti ha concentrazione normale cloruri nel sudore, nonostante le tipiche manifestazioni cliniche; in questi casi è necessario effettuare un'analisi molecolare che stabilisca la presenza di una mutazione nel gene CFTR.

Patologia polmonare a fibrosi cistica si sviluppa a causa dell'eccessiva secrezione di secrezioni bronchiali e reinfezione; è inizialmente descritto come broncopneumopatia cronica ostruttiva che progredisce verso le bronchiectasie. Sebbene trattamento intensivo polmone prolunga la vita, alla fine si verifica la morte per infezione e insufficienza polmonare. Attualmente, circa la metà dei pazienti sopravvive fino a 33 anni con un decorso clinico molto variabile.

Disfunzione pancreatica in - sindrome da malassorbimento dovuta a secrezione insufficiente enzimi pancreatici(lipasi, tripsina, chimotripsina). La normale digestione e nutrizione possono essere ripristinate principalmente assumendo enzimi pancreatici. Tra il 5 e il 10% dei pazienti con fibrosi cistica hanno una funzione pancreatica residua per la normale digestione e sono indicati come pancreatici sufficienti.

Pazienti con fibrosi cistica quelli con una funzione pancreatica adeguata crescono meglio e hanno una prognosi migliore rispetto alla maggior parte dei pazienti con insufficienza pancreatica. L'eterogeneità clinica della patologia pancreatica è almeno in parte dovuta all'eterogeneità allelica, come discusso di seguito.

Nei pazienti fibrosi cistica si osservano molti fenotipi diversi. Ad esempio, il 10-20% dei neonati con fibrosi cistica presenta dopo la nascita un lieve ileo (ileo meconeo), la cui presenza richiede l'esclusione della diagnosi di fibrosi cistica. Anche il tratto genitale è interessato. Sebbene le donne con fibrosi cistica abbiano solo una lieve riduzione della fertilità, più del 95% degli uomini con fibrosi cistica sono sterili perché non hanno il dotto deferente, un fenotipo noto come atresia congenita bilaterale del dotto deferente.

In un esempio lampante di allelic eterogeneità causando un fenotipo parziale, è stato riscontrato che alcuni uomini infertili altrimenti sani (cioè privi di manifestazioni polmonari o pancreatiche) hanno atresia bilaterale congenita del dotto deferente legata a specifici alleli mutanti nel gene della fibrosi cistica. Allo stesso modo, alcuni pazienti con idiopatico pancreatite cronica hanno mutazioni nel gene CFTR in assenza di altri segni clinici di fibrosi cistica.

Gene e proteina CFTR nella fibrosi cistica

CFTR- il gene sul cromosoma 7q31 associato alla fibrosi cistica contiene circa 190 kilobasi di DNA; regione codificante con 27 esoni; previsto per codificare una grande proteina transmembrana di circa 170 kilodalton. Sulla base della funzione prevista, la proteina codificata da CFTR è stata denominata regolatore della conduttanza transmembrana della fibrosi cistica.

Il suo ipotetico struttura ha indicato che la proteina deve appartenere alla cosiddetta famiglia delle proteine ​​di trasporto ABC (legate all'ATP). Almeno 18 proteine ​​di trasporto di questa famiglia sono coinvolte nello sviluppo di malattie mendeliane e complesse.

Canale del cloro CFTR ha cinque regioni: due regioni associate all'attaccamento alla membrana, ciascuna con sei sequenze transmembrana; due aree di collegamento con ATP; e una regione regolatoria con numerosi siti di fosforilazione. Il significato di ciascuna area è dimostrato dall'identificazione di mutazioni missenso che causano la fibrosi cistica in ciascuna di esse.

L'apertura del canale del cloruro è formata da 12 transmembrane segmenti. L'ATP è legato e idrolizzato nella regione nucleotidica, l'energia ottenuta viene utilizzata per aprire e chiudere il canale. Il controllo del canale è associato, almeno in parte, alla fosforilazione del dominio regolatorio.

Fisiopatologia della fibrosi cistica

fibrosi cistica- una conseguenza del trasporto anormale di fluidi ed elettroliti attraverso le membrane apicali dell'epitelio. Questa anomalia porta alla patologia dei polmoni, del pancreas, dell'intestino, dell'albero epatobiliare e del tratto riproduttivo maschile. Le anomalie fisiopatologiche sono meglio spiegate per le ghiandole sudoripare.

Funzione diminuita CFTR significa che i cloruri non possono essere riassorbiti nel condotto della ghiandola sudoripare, determinando una diminuzione del gradiente elettrochimico che normalmente spinge il sodio attraverso la membrana apicale. Questo difetto, a sua volta, porta ad un aumento della concentrazione di cloruri e sodio nel sudore. Anche l'effetto sul trasporto di elettroliti delle anomalie nella proteina CFTR è stato ampiamente studiato nel tratto respiratorio e nell'epitelio pancreatico.

Nei polmoni, aumento dell'assorbimento di sodio e diminuzione della secrezione cloruri portare ad una diminuzione del fluido superficiale delle vie respiratorie. Pertanto, uno strato di muco può aderire alla superficie delle cellule, interferendo con l'espettorazione e lo scarico del muco, fornendo condizioni favorevoli per Pseudomonas aeruginosa, il principale agente eziologico dell'infezione polmonare cronica nella fibrosi cistica.

Genetica della fibrosi cistica

Mutazioni nel polipeptide CFTR nella fibrosi cistica. La prima mutazione identificata nella fibrosi cistica, la delezione di un residuo di fenilalanina in posizione 508 (F508), nella prima regione legante l'ATP (NBD1), è il difetto più comune, rappresentando fino al 70% di tutti gli alleli della fibrosi cistica nella Popolazioni caucasoidi. In queste popolazioni, solo altre sette mutazioni si verificano con frequenze superiori allo 0,5%. Sono stati descritti tutti i tipi di mutazioni, ma il gruppo più numeroso (quasi la metà) sono sostituzioni missenso.

Il resto rappresenta mutazioni puntiformi altri tipi, meno dell'1% - riarrangiamenti genomici. Sebbene siano state identificate più di 1200 varianti associate alla malattia della sequenza genica della fibrosi cistica, il numero effettivo di mutazioni missenso patogene rimane in parte incerto perché non tutte sono state sottoposte ad analisi funzionale.

Anche se biochimico anomalie associate alla maggior parte delle mutazioni nella fibrosi cistica sono sconosciute e sono stati descritti quattro meccanismi comuni per la compromissione della funzione proteica. Le mutazioni di classe 1 causano disturbi nella sintesi proteica, come quelli associati a codoni di stop prematuri o mutazioni che portano all'instabilità dell'RNA. Poiché CFTR è una proteina transmembrana glicosilata, deve essere elaborata e glicosilata nel reticolo endoplasmatico e nel complesso di Golgi; mutazioni della 2a classe - il risultato di un difetto proteico che provoca una violazione della sua struttura terziaria.

Questa classe è illustrata dalla mutazione F508, la proteina mutante non si ripiega normalmente e non può uscire dal reticolo endoplasmatico. Tuttavia, il fenotipo della proteina F508 è complesso: oltre ai disturbi del ripiegamento, la proteina presenta anche difetti di stabilità e attivazione.

Caratteristiche essenziali regioni legate ai nucleotidi e la regione regolatoria sono illustrate dal caso di mutazioni di deregolazione proteica che causano la fibrosi cistica (mutazioni di classe 3). Le mutazioni della 4a classe si trovano nella regione della membrana e, secondo questa localizzazione, portano all'interruzione della conduzione dei cloruri. Le mutazioni di classe 5 riducono il numero di copie di CFTR. Le proteine ​​mutanti di classe 6 sono sintetizzate normalmente ma sono instabili sulla superficie cellulare.

Genecopying nella fibrosi cistica: mutazioni nel gene del canale del sodio epiteliale SCNN1

Sebbene CFTR- l'unico gene legato alla fibrosi cistica classica, diverse famiglie con manifestazioni non classiche (comprese le infezioni polmonari simili alla fibrosi cistica con disturbi digestivi meno gravi e aumento dei livelli di cloruro nel sudore) hanno mutazioni nel gene del canale del sodio epiteliale SCNN1.

Ciò corrisponde all'interazione funzionale della proteina CFTR e canale del sodio epiteliale. Il suo principale significato clinico al momento è la dimostrazione che i pazienti con fibrosi cistica non classica possono avere eterogeneità del locus e, se non si trovano mutazioni nel gene CFTR, si dovrebbero cercare anomalie nel gene SCNN1.

Correlazioni genotipo e fenotipo nella fibrosi cistica. Poiché tutti i pazienti con FC classica hanno mutazioni nel gene CF, l'eterogeneità clinica nella FC è dovuta all'eterogeneità allelica, agli effetti di altri loci modificanti oa fattori non genetici. Dall'analisi genetica e clinica dei pazienti con fibrosi cistica sono emerse due generalizzazioni.